Tenere a mente il danno renale da FANS

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono impiegati in pediatria come antipiretici, antinfiammatori e analgesici. Sono prodotti a elevata biodisponibilità, sono metabolizzati nel fegato e, alcuni (naprossene, ibuprofene, ketoprofene) parzialmente anche nel rene. Il loro meccanismo d’azione è ben noto: inibiscono la sintesi dei prostanoidi a opera degli enzimi cicloossigenasi (COX) a partire dall’acido arachidonico.^1,2 PGG2 e PGH2 sono convertite da isomerasi tessuto-specifiche nelle cinque principali classi di prostanoidi che esplicano la loro azione modulatoria sull’infiammazione attraverso il legame a recettori specifici (vedi Figura 1).

Figura 1. Dall’acido arachidonico ai prostanoidi (modificata da 3)

Tutti i maggiori prostanoidi sono sintetizzati nel rene: PGE2 e PGI2 in particolare sono importanti nel regolarne la funzione. La PGI2 è un potente vasodilatatore la cui sintesi a opera della COX-2 aumenta in condizioni di stress e che regola, insieme al TXA2, il flusso ematico renale. La PGE2 è il prostanoide più rappresentato nel rene, è anch’essa un vasodilatatore, regola l’escrezione dei sali e dell’acqua e la produzione della renina. In situazioni di potenziale rischio di danno renale (per esempio, ischemico) la sintesi di PGE2 può aumentare anche di 10 volte.

FANS, prostaglandine e rene

Sia gli effetti terapeutici sia gli effetti avversi dei FANS dipendono dalla loro capacità (diversa da composto a composto) di inibire COX-1 e COX-2 (vedi Figura 2).³

Figura 2. Effetto dell’inibizione (X) dei FANS su COX-1 e COX-2 (modificata da 3)

L’1-5% dei soggetti che utilizzano FANS possono avere effetti avversi a livello renale (insufficienza renale acuta o cronica, necrosi papillare, nefropatia interstiziale acuta, iperpotassiemia, ritenzione di sodio e acqua).^1,3 In particolare, i pazienti con nefropatia cronica preesistente hanno un più elevato rischio di progressione del danno renale.⁴ La nimesulide ha una prevalente azione anti COX-2, il sodio salicilato agisce in misura analoga su COX-1 e COX-2, ibuprofene, naprossene, acido acetilsalicilico, indometacina, ketoprofene, flurbiprofene e ketorolac sono più attivi nell’inibizione di COX-1.
Gli effetti tossici sul rene derivano dalla soppressione dell’effetto protettivo che le prostaglandine hanno sul circolo renale in caso di riduzione del volume circolante. In questa evenienza, l’effetto vasocostrittore delle catecolamine che mira a preservare la pressione del circolo viene antagonizzata a livello del rene dalla produzione locale di prostaglandine che esercitano un’azione vasodilatatrice sulle arteriole preglomerulari.⁵ Come effetto combinato dell’insufficiente volume circolante e dell’azione dei FANS si può realizzare un’ischemia renale e una necrosi tubulare con riduzione del filtrato glomerulare e della natriuresi. Da questo punto di vista non è possibile determinare una graduazione della tossicità renale per i diversi FANS, non esistendo dati comparativi sufficienti.

FANS e tossicità renale

L’incidenza della nefrotossicità da FANS nel bambino non è nota. Il profilo di tollerabilità di questi farmaci è verosimilmente buono nella gran parte della popolazione pediatrica trattata. Tuttavia, in particolari condizioni cliniche – disidratazione, emorragia, insufficienza cardiaca o epatica, ipoalbuminemia, nefropatie preesistenti, trattamenti prolungati e/o a dosaggio elevato – il rischio cresce sensibilmente.^6,7 Inoltre, sono stati segnalati danni renali acuti in bambini non disidratati trattati con naprossene, diclofenac, ibuprofene, ketorolac e paracetamolo.^8,9 Il 40% dei neonati trattati con indometacina per la chiusura del dotto arterioso presenta qualche segno di tossicità renale e, in alcuni casi, insufficienza renale irreversibile.^6,10 Anche l’esposizione in utero all’indometacina (come tocolitico o nel trattamento del polidramnios) è stata ripetutamente associata a oligo-anuria e insufficienza renale transitoria nel neonato.¹¹ Il 2,7% dei bambini con danno renale acuto ha assunto FANS, generalmente alla dose raccomandata4 e il danno può insorgere anche dopo 1-5 giorni dalla somministrazione del farmaco.⁶ Nel 30% dei casi può residuare un minimo danno della funzione renale.¹²
E’ bene che il pediatra conosca e tenga a mente i possibili effetti dei FANS sul rene, individuando i potenziali fattori di rischio aggiuntivo (la disidratazione e le preesistenti nefropatie anzitutto), evitando i farmaci con un minore profilo di sicurezza (per esempio, indometacina, rofecoxib, diclofenac) e ponendo attenzione alla correttezza del dosaggio e alla durata della terapia.