Sospensione dal mercato e restrizioni d’uso di antibiotici chinolonici e fluorochinolonici: massima cautela nella prescrizione

Una famiglia molto usata

I chinoloni e i fluorochinoloni sono antimicrobici sintetici ad ampio spettro, altamente efficaci per il trattamento di un’ampia gamma di infezioni. Sebbene questi farmaci rappresentino una classe di antibiotici di notevole importanza medica, il loro impiego come prima linea di trattamento è stato limitato nel tempo a causa della possibile resistenza antibatterica e del rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti. Nonostante ciò, tali farmaci, in modo particolare i fluorochinoloni, rimangono tra le categorie di antibiotici più prescritti e utilizzati in pratica clinica. Nel 2017, gli antibatterici chinolonici hanno rappresentato la terza categoria di antibiotici per consumo in Italia, preceduti soltanto dalle penicilline e dai macrolidi e lincosamidi.¹

Le azioni dell’EMA

Ultimamente, gli antibatterici chinolonici sono stati nuovamente oggetto di controllo da parte delle agenzie regolatorie per motivi legati alla loro sicurezza d’impiego. Il recente comunicato (12 aprile 2019) emanato dall’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) pone fine a un lungo processo di revisione dei dati di sicurezza di chinolonici e fluorochinolonici a livello dell’Unione Europea, annunciando il ritiro di alcuni chinoloni dal mercato e l’attuazione di restrizioni d’uso per tutti i fluorochinoloni.²
Il procedimento era stato avviato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) nel 2017, a seguito della richiesta dell’autorità dei medicinali tedesca (BfArM) che aveva osservato la presenza di segnalazioni di effetti indesiderati a lungo termine, invalidanti e potenzialmente permanenti, in associazione all’impiego di tali antibiotici nel database di farmacovigilanza nazionale.³
La revisione europea, che si è focalizzata in particolare sulla persistenza di effetti indesiderati gravi a carico del sistema muscolo-scheletrico e del sistema nervoso centrale e periferico, ha riguardato i seguenti medicinali usati per via sistemica o inalatoria: cinoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, flumechina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, acido nalidixico, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, acido pipemidico, prulifloxacina e rufloxacina. Sulla base delle prove disponibili, l’EMA ha concluso che i farmaci in studio sono associati a effetti indesiderati gravi, già noti, invalidanti, a lungo termine (da mesi ad anni) e potenzialmente irreversibili a carico di uno o più organi/sistemi, quali tendiniti, rotture di tendini, artralgie, dolore alle estremità, disturbi di deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e compromissione di udito, vista, gusto e olfatto.

Le decisioni regolatorie

A seguito di tale revisione, nel novembre 2018 il Comitato dei Medicinali per Uso Umano dell’EMA (CHMP), confermando la raccomandazione del Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC), ha chiesto la sospensione dei chinoloni esaminati e specifiche restrizioni nell’uso dei fluorochinoloni.⁴ Tale decisione è stata successivamente confermata e resa vincolante dalla Commissione Europea e recepita in Italia con il citato provvedimento del 12 aprile 2019.²
In particolare, l’EMA ha deciso la sospensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali chinolonici contenenti cinoxacina, flumechina, acido nalidixico e acido pipemidico, e ha ristretto l’uso degli antibiotici fluorochinolonici. I prescrittori non potranno più utilizzare i fluorochinoloni per trattare infezioni non gravi o che potrebbero migliorare senza trattamento (per esempio faringite, tonsillite e bronchite acuta), infezioni di origine non batterica, per la prevenzione della diarrea del viaggiatore o delle infezioni ricorrenti delle vie urinarie inferiori. È inoltre controindicato l’uso dei fluorochinoloni per il trattamento di infezioni lievi o moderatamente gravi (incluse la cistite non complicata, l’esacerbazione acuta della bronchite cronica e della broncopneumopatia cronica ostruttiva, la rinosinusite batterica acuta e l’otite media acuta), a meno che altri medicinali antibatterici comunemente raccomandati per queste infezioni non possano essere usati, e nei pazienti che in passato abbiano già manifestato reazioni avverse gravi a un qualsiasi antibiotico appartenente alla stessa classe farmacologica.

Le cautele d’uso

Sebbene attualmente siano stati registrati solo pochi casi, è verosimile che la frequenza delle reazioni avverse invalidanti e potenzialmente permanenti rilevate nel corso della revisione sia maggiore a causa di una possibile sottosegnalazione. Per tale ragione, la decisione di prescrivere chinoloni e fluorochinoloni deve essere accuratamente ponderata sulla base di un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio in ogni singolo paziente. Per esempio, i fluorochinoloni vanno usati con particolare cautela negli anziani, nei pazienti con compromissione renale o precedentemente sottoposti a trapianto d’organo solido. Va evitata la co-somministrazione dei fluorochinoloni con corticosteroidi, associazione che rappresenta un noto fattore di rischio per la comparsa di tendinite e rottura di tendine, in particolar modo nei pazienti anziani. Va inoltre suggerito ai pazienti di interrompere il trattamento con questi antibiotici ai primi segni di possibili reazioni avverse gravi, quali quelle a carico del sistema muscolo-scheletrico e del sistema nervoso.

L’allerta della FDA

Un’altra importante comunicazione sulla sicurezza dei fluorochinoloni a uso sistemico e inalatorio è stata emanata dalla Food and Drug Administration (FDA)⁵ e dall’AIFA nel 2018⁶ per allertare operatori sanitari e pazienti sul rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, che sulla base dei risultati di alcuni studi epidemiologici,^7-10 è risultato più elevato nei pazienti che assumevano fluorochinoloni sistemici rispetto a pazienti non trattati con antibiotici o in terapia con antibiotici di altre classi farmacologiche (amoxicillina). Le persone anziane rappresentano anche in questo caso la categoria a più alto rischio.
Le condizioni che predispongono all’aneurisma e alla dissezione dell’aorta comprendono una storia familiare di aneurisma, aneurisma aortico o dissezione aortica preesistente, sindrome di Marfan, sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, malattia di Behçet, ipertensione e aterosclerosi.⁶

In conclusione, i dati recenti confermano che i benefici dei fluorochinoloni continuano a superare i rischi per il trattamento di infezioni gravi causate da batteri suscettibili, come per esempio la polmonite o le infezioni intraddominali, mentre il rapporto rischio-beneficio diventa sfavorevole nel trattamento di infezioni meno gravi (per esempio cistite non complicata, esacerbazione acuta della bronchite cronica, eccetera) per le quali sono disponibili alternative terapeutiche più sicure.

Bisogna tuttavia considerare che l’uso eccessivo dei fluorochinoloni è stato finora un problema rilevante, soprattutto in Italia, dove sono stati osservati livelli estremamente elevati di prescrizione inappropriata, per esempio negli anziani e nelle donne per il trattamento della cistite acuta.1 Tramite le ultime disposizioni relative alle restrizioni d’uso dei fluorochinoloni, le agenzie regolatorie stanno adottando tutte le possibili misure di minimizzazione dei loro rischi. Al fine della protezione della sanità pubblica, sarà comunque indispensabile che tali misure vengano immediatamente implementate dai medici prescrittori e recepite dai cittadini.