Sicurezza degli antipsicotici atipici in pediatria

Nell’ultimo decennio gli antipsicotici atipici hanno progressivamente sostituito i farmaci di prima generazione in virtù di un più favorevole profilo di tollerabilità, in particolare per la minore frequenza di effetti neurologici di tipo extrapiramidale.¹ Da alcuni anni gli antipsicotici atipici sono ampiamente utilizzati anche in età pediatrica per il trattamento di bambini e adolescenti con disturbi psicotici e comportamentali. Tuttavia le indicazioni d’uso ufficialmente riconosciute in età pediatrica sono ristrette. In Italia, risperidone e aripiprazolo sono indicati per il trattamento della schizofrenia a partire dai 13 anni di età e del disturbo bipolare oltre i 10 anni di età. Inoltre, gli stessi farmaci sono indicati per il trattamento dell’aggressività associata a disturbo autistico oltre i 5 anni. Bisogna tuttavia ricordare che nella pratica clinica l’utilizzo degli antipsicotici atipici in età pediatrica travalica spesso le indicazioni autorizzate, andando a costituire un ampio uso off label. In particolare, oltre alle indicazioni sopracitate, è comune l’uso dei nuovi atipsicotici per il controllo di comportamenti impulsivi e aggressivi in corso di svariate condizioni quali sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), disturbo ossessivo-compulsivo, ritardo mentale, disturbi della condotta, sindrome di Tourette e disturbi del comportamento alimentare.² L’uso di antipsicotici atipici in età pediatrica è costantemente aumentato negli ultimi anni.³ Nel Regno Unito le prescrizioni di antipsicotici per pazienti tra i 7 e i 12 anni sono triplicate tra il 1992 e il 2005 e in particolare quelle di farmaci di seconda generazione sono aumentate di 60 volte.⁴ Tale tendenza si è ulteriormente accentuata negli anni successivi. La percezione di una maggiore sicurezza di questi farmaci è probabilmente uno dei fattori che ha contribuito alla loro aumentata utilizzazione in ambito pediatrico. Tuttavia anche l’uso dei nuovi antipsicotici è associato alla comparsa di effetti indesiderati, in particolare di tipo metabolico e cardiovascolare, cui la popolazione pediatrica sembra essere particolarmente suscettibile.^5,6

Effetti metabolici

Diverse evidenze suggeriscono che bambini e adolescenti affetti da patologie psichiatriche abbiano un rischio aumentato di aumento ponderale e obesità.⁷ All’ aumento di peso inappropriato per l’età concorrono probabilmente stile di vita e di alimentazione, farmaci e la stessa neurobiologia del disturbo. In uno studio sugli effetti metabolici dei farmaci atipici condotto su bambini e adolescenti tra i 4 e i 19 anni il trattamento con olanzapina, e in minor misura quello con quetiapina e risperidone, si associava a un significativo incremento ponderale rispetto al gruppo di controllo, mentre minori variazioni di peso si registravano in pazienti trattati con aripiprazolo.⁸ I pazienti trattati con olanzapina e quetiapina avevano anche livelli aumentati di colesterolo e trigliceridi. I risultati di questi studi, combinati con i dati sugli adulti, permettono di stabilire che il rischio di aumento di peso ed effetti metabolici è massimo con olanzapina e clozapina, seguite da risperidone, quetiapina, ziprasidone e aripiprazolo.^5,9 Un attento monitoraggio del peso corporeo è raccomanda to in tutti i pazienti in età pediatrica e non solo che iniziano una terapia con un antipsicotico atipico.

Iperprolattinemia

Tutti gli antipsicotici, in particolar modo quelli di prima generazione, in quanto antagonisti dei recettori D2, determinano iperprolattinemia bloccando lo stimolo dopaminergico che fisiologicamente riduce il rilascio di questo ormone dall’ipofisi. Tale effetto indesiderato appare significativamente più frequente negli adolescenti e nei bambini dopo la pubertà rispetto all’età adulta verosimilmente per la minore attività dopaminergica in età pediatrica.¹⁰ L’aumento dei livelli di prolattina può indurre effetti avversi quali oligo/amenorrea, disfunzione erettile, diminuzione della libido, irsutismo, ginecomastia e galattorrea. I dati disponibili in letteratura suggeriscono che l’iperprolattinemia sia dose dipendente, tenda a normalizzarsi spontaneamente nel tempo e a regredire dopo l’interruzione del trattamento.¹⁰ L’attitudine a indurre iperprolattinemia degli antipsicotici di seconda generazione varia in relazione alla loro diversa affinità per i recettori D2.^10,11 In base ai pochi studi presenti in letteratura in età pediatrica, il risperidone risulta essere il farmaco che esercita l’effetto più marcato sui livelli di prolattina, seguito dall’aloperidolo; un effetto intermedio è invece esercitato da olanzapina e ziprasidone, mentre quetiapina, clozapina e aripiprazolo sembrano avere uno scarso potenziale di induzione di iperprolattinemia.¹¹

Effetti extrapiramidali

Gli effetti extrapiramidali erano inizialmente considerati talmente intrinseci all’attività farmacologica degli antipsicotici di prima generazione da dare il nome di neurolettici a questi farmaci. Anche per questo motivo i farmaci di seconda generazione, che mostrano un profilo di tollerabilità migliore da questo punto di vista, sono stati definiti “atipici”. In generale i bambini e gli adolescenti in terapia con antipsicotici tendono maggiormente a mostrare effetti indesiderati extrapiramidali, quali distonia e parkinsonismo, rispetto agli adulti. Questa maggiore suscettibilità sembra essere dovuta alla relativa deplezione dopaminergica in questa fascia d’età.¹⁰ Diversi studi mostrano che gli antipsicotici atipici hanno un rischio di effetti extrapiramidali notevolmente minore rispetto ai farmaci di prima generazione.¹² Tuttavia il trattamento con risperidone, specialmente ad alte dosi, è stato associato a tali effetti in una percentuale di pazienti variabile tra l’8 e il 26% in età pediatrica.¹³ Come negli adulti, olanzapina, quetiapina ed aripiprazolo sembrano invece associarsi a una bassa incidenza di effetti extrapiramidali.

Effetti cardiovascolari

Tutti gli antipsicotici, anche se in maniera differente, possono prolungare l’intervallo QT dell’elettrocardiogramma. Valori di QT medio superiori a 450 ms comportano il rischio di gravi aritmie, potenzialmente fatali (la cosiddetta “torsione di punta”).¹⁴ Bisogna però sottolineare che la maggioranza degli studi eseguiti su bambini e adolescenti in terapia con antipsicotici atipici ha riscontrato solo un lieve o nessun allungamento del tratto QT.14 Anche in un recente studio del nostro gruppo, condotto su bambini e adolescenti in trattamento con risperidone o aripiprazolo, nessun soggetto aveva valori di QT patologici dopo il trattamento.¹⁵ Tuttavia il monitoraggio dell’ecg è comunque consigliabile in tutti i pazienti pediatrici che iniziano una nuova terapia con antipsicotici.