Sicurezza cardiovascolare dei FANS: epidemiologia e farmacologia

FANS tradizionali e coxib non sono poi così diversi se sulla bilancia si pongono gli effetti avversi gastrointestinali e cardiovascolari

A distanza di 8 anni dal ritiro del rofecoxib, l’EMA ha pubblicato le conclusioni della terza review sulla sicurezza cardiovascolare dei farmaci antinfiammatori non steroidei tradizionali.1

Tra storia e definizioni

Con l’etichetta di FANS tradizionali si intendono i FANS sviluppati prima della scoperta che la loro efficacia è legata all’inibizione dell’isoforma 2 dell’enzima ciclossigenasi (COX-2), mentre la loro tossicità gastrointestinale è dovuta all’inibizione dell’altra isoforma, la COX-1. Gli studi sulla COX-2 hanno spinto l’industria farmaceutica a produrre FANS selettivi per quest’isoforma, definiti coxib, supponendone una ridotta tossicità gastrointestinale. A tale rischio ridotto si è però accompagnato un aumentato rischio di eventi tromboembolici, chiaro per i coxib, meno chiaro per i FANS tradizionali. L’EMA ha concluso che il rischio cardiovascolare del diclofenac è superiore agli altri FANS tradizionali, e comparabile a quello dei coxib, definiti come “other painkillers”.
I FANS tradizionali in commercio in Europa sono una cinquantina, mentre i coxib in commercio sono solo tre (celecoxib, etoricoxib e parecoxib) e sembrano peraltro avere un rischio cardiovascolare molto differente tra loro. Inoltre, tutti i FANS sono più selettivi sulla COX- 2 che sulla COX-1 e tutti tendono a perdere la loro selettività in maniera dosedipendente. In altre parole, i coxib non sono un’altra classe di farmaci, ma sono dei FANS resi “diversi” solo per questioni di marketing. Inoltre, definire i coxib “painkillers” non è particolarmente appropriato, dato che l’enzima chiave per la trasmissione del dolore è la COX-1, inibita solo ad alte dosi dai FANS più selettivi, coxib compresi.

L’equilibrio tra gastrotossicità e tossicità cardiovascolare

La maggior parte dei nuovi dati disponibili sulla tossicità cardiovascolare dei FANS proviene dallo studio SOS – Safety of NSAIDs (www.sos-nsaids-project.org). Il progetto SOS è uno studio traslazionale che ha valutato la sicurezza cardiovascolare e gastrointestinale dei FANS grazie a una revisione sistematica della letteratura e all’uso combinato di database contenenti i dati clinici e farmacologici di 30 milioni di cittadini europei.
La revisione sistematica è iniziata con una valutazione dei risultati degli studi clinici controllati e randomizzati e delle metanalisi pubblicate fino alla fine del 2008.2 Gli unici dati di qualità provengono dagli studi effettuati sui coxib e i FANS tradizionali di controllo (ibuprofene, naprossene e diclofenac). I risultati dei trial clinici randomizzati sono dunque molto limitati e sono in linea con la farmacologia e il grado di selettività per la COX-2:3 il naprossene è il meno selettivo dei tre FANS tradizionali, quindi il più gastrolesivo, ma anche il meno cardiotossico; il diclofenac è il più selettivo dei tre ed è quindi il meno gastrolesivo, ma il più cardiotossico. Meno chiari sono invece i dati sull’ibuprofene, che può essere considerato meno gastrolesivo del naprossene e meno cardiotossico del diclofenac.
I dati relativi al celecoxib non si discostano molto da quelli del diclofenac, mentre sull’etoricoxib non è possibile trarre conclusioni dai dati dei trial clinici.

Che cosa dicono gli studi osservazionali

La revisione sistematica è continuata con la valutazione dei risultati degli studi osservazionali. Nessun FANS sembra aumentare il rischio di ictus rispetto al gruppo di controllo.4 Di contro, diclofenac, etoricoxib, etodolac e indometacina riportano un rischio aumentato di infarto del miocardio, comparabile a quello del rofecoxib. Per il meloxicam, l’aumento del rischio esiste ma è meno evidente, mentre naprossene e celecoxib non aumentano il rischio d’infarto del miocardio rispetto ai controlli (non utilizzatori di FANS o vecchi utilizzatori).5

I dati non ancora pubblicati

L’ultima parte dello studio SOS ha invece analizzato i dati riferibili a 30 milioni di cittadini europei e ai FANS più utilizzati in Europa. I dati definitivi non sono ancora pubblici, né pubblicati. Dati preliminari confermano comunque un rischio tromboembolico aumentato per il diclofenac e l’etoricoxib, mentre il celecoxib e gli altri FANS tradizionali hanno un rischio comparabile tra loro. A oggi, il progetto SOS non ha ancora analizzato l’effetto delle dosi di FANS e della durata della terapia sul rischio cardiovascolare.
In attesa di questi dati, l’EMA consiglia di utilizzare i FANS alle dosi più basse possibili e per il minor tempo possibile. Questo consiglio è dettato da una logica empirica, ma non considera la farmacologia dei FANS e non tiene veramente conto di due elementi:

1. il rischio cardiovascolare dei FANS a basse dosi, alcuni dei quali non soggetti a prescrizione medica, non è stato studiato con precisione;
2. la selettività sulla COX-2 si riduce all’aumentare della dose e dunque basse dosi di farmaci molto selettivi per la COX-2, come diclofenac o etoricoxib, potrebbero addirittura essere più cardiotossiche delle alte dosi, in particolare nei pazienti ad alto rischio.