Rinaldo perde peso senza sapere il perché
Rinaldo ha 79 anni, buon mangiatore, è un professionista che nonostante l’età continua a lavorare; fa un lavoro sedentario ed è obeso da molti anni (87 kg di peso con un indice di massa corporea di 30,8 kg/m2).
È in terapia per un’ipercolesterolemia con atorvastatina. Ha una aterosclerosi delle carotidi, una steatosi epatica medio-severa, un’ernia iatale con reflusso gastroesofageo e una diverticolosi del colon. Due anni e mezzo fa durante una colonscopia di controllo è stato sottoposto a una polipectomia (all’esame istologico adenomi tubulari del grosso intestino con displasia di basso grado).
Da un paio d’anni è anche in terapia antipertensiva con olmesartan/idroclorotiazide, inizialmente al dosaggio di 40/12,5 mg e successivamente alla dose di 20/12,5 mg.
Un anno fa è stato posto anche in terapia anticoagulante con apixaban (5 mg x 2 die) per una fibrillazione atriale non valvolare.
Nonostante tutti i suoi disturbi e grazie alle terapie poste in atto, la situazione di salute è rimasta in equilibrio fino a un anno fa quando si è recato dal proprio medico lamentandosi di una diarrea ormai cronica, accompagnata da astenia e da un calo ponderale sensibile: circa venti chili nell’arco degli ultimi mesi. La diarrea riferita non è intensa (2-3 scariche al giorno) ma persistente e con feci liquide. Dagli accertamenti eseguiti emerge uno stato infiammatorio intestinale (PCR 1,04 mg/dl e calprotectina fecale 1430 mcg/g). Gli altri esami sono negativi: in particolare la ricerca di parassiti fecali, la coprocoltura, la ricerca di Clostridium difficile, l’esame chimico-fisico delle feci, la ricerca del sangue occulto come pure gli esami ematochimici generali, compresa la ricerca di anticorpi antitransglutaminasi per escludere una forma di celiachia.
Dopo qualche settimana Rinaldo viene ricoverato, visto l’aggravarsi del calo ponderale. Vengono eseguiti alcuni esami di laboratorio, da cui si rileva una cromogranina A di 188,7 ng/ml (con valori normali fino a 84,70 ng/ml), un’ipoprotidemia (5,1 g/dl) accompagnata da un’ipergammaglobulinemia (24,4% delle proteine totali), una ipopotassiemia (2,8 mEq/l), un aumento di gammaGT (200 U/l), di fosfatasi alcalina (225 U/l) e di lattico deidrogenasi (401 U/l). A un esame ecografico dell’addome viene riscontrato un calcolo della colecisti. La diagnosi alla dimissione è di “colite aspecifica”.
Dopo qualche mese, vista la persistenza dei disturbi, il gastroenterologo decide di fare una esofago-gastro-duodenoscopia con prelievi bioptici del duodeno. L’esame istologico evidenzia una mucosa duodenale con atrofia dei villi, zone di distacco dell’epitelio di rivestimento, un lieve ispessimento della banda collagena sottoepiteliale, un infiltrato linfocitario intraepiteliale CD3-positivo nei limiti di norma e con flogosi linfomonocitaria/granulocitaria della lamina propria, una gastrite non atrofica dell’antro attiva, in assenza di Helicobacter pylori.
A questo punto il reperto morfologico delle biopsie duodenali e le informazioni cliniche riferite suggeriscono al medico di considerare l’ipotesi di una gastroenterite iatrogena da sartani.
Viene quindi sospesa la terapia con olmesartan con miglioramento delle condizioni cliniche del paziente, risoluzione della diarrea cronica e recupero parziale del peso corporeo.
Una forma rara ma rischiosa
L’olmesartan è un bloccante del recettore dell’angiotensina II somministrato come profarmaco (olmesartan medoxomil).
L’enteropatia associata a olmesartan medoxomil (nota con l’acronimo OAE, Olmesartan Associated Enteropathy) è una forma nota che si risolve alla sospensione del farmaco. È caratterizzata da diarrea, nausea, vomito, dolore addominale e perdita di peso. La biopsia intestinale rileva solitamente atrofia dei villi.
L’associazione fra questa grave enteropatia e l’utilizzo dell’olmesartan è stata riportata per la prima volta nel 2012.1 In seguito sono stati segnalati nel mondo altri casi di OAE.2,3,5 Il meccanismo sottostante non è ancora chiaro e tuttavia il periodo di latenza per lo sviluppo della malattia (mesi o anni dall’inizio della terapia) suggerisce un possibile meccanismo di immunità cellulo-mediata. L’enteropatia da olmesartan ha infatti molte somiglianze con la malattia celiaca incluse la sintomatologia e alcuni aspetti immunopatogenetici, come l’incremento del numero di cellule CD8+ e la sovraespressione di interleuchina-15 (IL-15) nelle cellule epiteliali.4 L’effetto dell’olmesartan medoxomil sulle cellule epiteliali intestinali è quindi molto simile a quello prodotto dal glutine sull’epitelio intestinale dei pazienti affetti da celiachia.
L’OAE può coinvolgere parti diverse del tratto gastrointestinale; non sempre la diagnosi è facile, come dimostra anche questo caso, ma in presenza di un paziente con diarrea cronica in trattamento con olmesartan la possibilità di una enteropatia da farmaco dovrebbe sempre essere considerata.5
Una revisione pubblicata nel 20196 ha analizzato i casi pubblicati di enteropatia simil-celiachia associati a tutti i sartani. Dei 248 casi identificati, 233 (il 97,4%) riguardavano l’olmesartan e solo 16 (il 2,6%) altre molecole della classe (telmisartan, irbesartan, valsartan, losartan, eprosartan).
Dall’analisi delle reazioni avverse notificate nella banca dati di farmacovigilanza dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (VigiBase) dal 2005 al 1 settembre 2021 risultano 2.406 segnalazioni di enteropatia simil-celiachia per l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide e, di queste, 2.144 (89%) sono riportate come gravi con 33 segnalazioni con esito di decesso (1,4%). Per quanto riguarda le segnalazioni di enteropatia simil-celiachia da olmesartan medoxomil non associato al diuretico, queste sono 3.275 di cui il 90% gravi con 50 decessi (1,5%) riportati.7 Con un dato di consumo di 31,8 dosi giornaliere su 1.000 abitanti/die (DDD/1000 abitanti die) l’olmesartan (da solo e in associazione) tra tutti i sartani è stato il più prescritto in Italia nel 2020.8
Anche se l’enteropatia associata a olmesartan sembra essere un evento raro, è importante riconoscerlo rapidamente per la gravità delle complicazioni a cui i pazienti possono andare incontro, fino al decesso.
- Rubio-Tapia A, Herman M, Ludvigsson J, et al. Severe spruelike enteropathy associated with olmesartan. Mayo Clin Proc 2012;87:732-8.
- Ianiro G, Bibbò S, Montalto M, et al. Systematic review: sprue-like enteropathy associated with olmesartan. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:16-23.
- Onteddu N, Pulivarthi V, Ginnavaram M, et al. BMJ Case Rep 2018;DOI:10.1136/bcr-2018-224411 CDI
- Marietta V, Nadeau A, Cartee A, et al. Immunopathogenesis of olmesartan-associated enteropathy. Aliment Pharmacol Ther 2015;42:1303-14. CDI
- Dias E, Morais R, Gullo I, et al. Olmesartan-associated enteropathy: heterogeneity of involvement along gastrointestinal tract. Porto Biomed J 2020;DOI:10.1097/j.pbj.0000000000000079. CDI
- Kamal A, Fain C, Park A, et al. Angiotensin II receptor blockers and gastrointestinal adverse events of resembling sprue-like enteropathy: a sistematic review. Gastroenterol Report 2019;7:162-7. CDI
- Fonte: VigiBase, database globale dell’OMS sulle sospette reazioni avverse da farmaci, sviluppato e mantenuto dall’Uppsala Monitoring Centre (UMC). Le informazioni vengono da una varietà di fonti e la probabilità che una sospetta reazione avversa sia correlata a un farmaco non è la stessa in tutti i casi. Questa informazione comunque non rappresenta l’opinione dell’UMC o dell’OMS.
- Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale anno 2020. Roma, Agenzia Italiana del Farmaco, 2021.
Eva Draghi1, Giuseppe Nastrini2, Lara Magro3
1 UOC Assistenza Farmaceutica Territoriale, Azienda ULSS 6 Euganea - Padova
2 Medico di medicina generale, Azienda ULSS 6 Euganea - Padova
3 Sezione di Farmacologia, Dipartimento Diagnostica e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Verona