Perché la codeina va evitata dopo la tonsillectomia?

I progressi della farmacogenomica hanno consentito alla FDA di riconsiderare i rischi associati all’impiego di codeina per il controllo del dolore dopo un intervento di tonsillectomia e concludere che il farmaco è controindicato in questa circostanza.

L’attività della codeina dipende dalla sua conversione in morfina, il metabolita attivo, da parte dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P-450, con molte varianti genetiche che determinano la quantità di codeina trasformata in morfina. Mentre la popolazione generale è formata da “metabolizzatori estensivi” che convertono il 75-92% della codeina, una minoranza di persone, i “metabolizzatori deboli”, trasforma solo il 5-10% e non ha beneficio dall’analgesia con codeina. In una minoranza ancora più esigua, i “metabolizzatori ultrarapidi”, la codeina è massivamente convertita in morfina. La prevalenza di quest’ultima categoria è molto variabile nei diversi gruppi etnici (si va dall’1% circa nei pazienti di origine cinese o giapponese fino al 15% in quelli che provengono dal Nord Africa o dal Medio Oriente). I casi di tossicità grave si sono verificati prevalentemente, ma non esclusivamente, tra i metabolizzatori ultrarapidi.

Una serie di casi di recente pubblicazione segnala 2 eventi fatali in età pediatrica (3-5 anni) in metabolizzatori ultrapidi e un caso di grave depressione respiratoria in un metabolizzatore estensivo, che erano stati sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia. Nei due casi fatali, i livelli ematici di morfina determinati post mortem superavano il range terapeutico. A seguito di queste segnalazioni la FDA ha effettuato una revisione della letteratura scientifica e delle segnalazioni pervenute all'FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Sono stati identificati 10 casi fatali e 3 gravi in pazienti tr i 21 mesi e i 9 anni di età. Dei 7 casi pubblicati, 3 erano metabolizzatori ultrarapidi accertati e uno probabile, 3 metabolizzatori estensivi. Un'ulteriore ricerca della letteratura scientifica non ha individuato segnalazioni di tossicità di questo tipo a carico di morfina, idrocodone e oxicodone.

La ragione per cui gli eventi avversi gravi associati all’uso di codeina si verificano soprattutto dopo interventi di adenotonsillectomia consiste nel fatto che i piccoli pazienti soffrono spesso di disturbi respiratori o di apnea ostruttiva durante il sonno, condizioni che li rendono più sensibili agli effetti negativi degli oppioidi.

Per scongiurare il ripetersi di simili eventi, la FDA ha imposto alle aziende produttrici di dichiarare il contenuto di codeina nei farmaci e di mettere in evidenza sull’etichetta il rischio di uso dopo gli interventi chirurgici.

La valutazione delle varianti genetiche di cui è portatore il paziente candidato all’intervento non sembra un’opzione in grado di scongiurare il rischio di eventi avversi gravi, che si sono verificati anche nella popolazione numericamente più rilevante dei “metabolizzatori estensivi”.