Paracetamolo in gravidanza: possibili conseguenze sul nascituro?

Il paracetamolo è considerato generalmente un farmaco sicuro in gravidanza. Tuttavia studi recenti sembrano suggerire che il suo impiego non sia del tutto privo di rischi per il nascituro. Il segnale è stato evidenziato da ricercatori delle Università di Bristol e di Cardiff che hanno analizzato gli esiti a lungo termine di una coorte arruolata alla nascita (7.796 gravidanze negli anni 1991-1992) e seguita oltre l’età scolare (anni 2015-2016) all’interno dell’Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Alle gestanti è stato somministrato un questionario per verificare l’esposizione a paracetamolo alla 18a settimana di gestazione (n=4.415, 53%), alla 32a settimana di gestazione (n=3.381, 42%) e, come controllo, al 61° mese di vita del bambino da parte della madre (n=6.916, 89%) o del padre (n=3.454, 84%). Sono state richieste anche informazioni sulla presenza di infezioni, dolori articolari e cefalea, ma non sul dosaggio e sulla durata della terapia. Quando i bambini hanno raggiunto l’età di 7 anni, alle madri è stato chiesto di riferire eventuali problemi comportamentali sulla base dello Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) composto di 5 sezioni (sintomi emotivi, problemi comportamentali, sintomi di deficit dell’attenzione/iperattività, problemi di relazione). L’esposizione prenatale nel 1° o nel 2° trimestre si associava a un aumento del rischio di disturbi comportamentali (rischio relativo 1,42, limiti di confidenza al 95% da 1,25 a 1,62) e di deficit nell’attenzione/iperattività (RR 1,31, limiti di confidenza al 95% da 1,16 a 1,49). In caso di esposizione nel 2° trimestre è stato riscontrato anche un aumento del rischio di sintomi emotivi (RR 1,29, limiti di confidenza al 95% da 1,09 a 1,53) e di difficoltà generali (RR 1,46 limiti di confidenza al 95% da 1,21 a 1,77). L’assunzione di paracetamolo in fase post natale da parte di uno dei due genitori non ha evidenziato alcuna associazione rilevante.
Anche se il paracetamolo è annoverato tra i farmaci utilizzabili in gravidanza, questi risultati suggeriscono un minimo di cautela e senza dubbio ulteriori verifiche. I risultati dello studio consentono di ipotizzare un effetto specifico del farmaco in fase prenatale,¹ in linea con quanto già riscontrato in altri studi di coorte descritti di seguito.
In uno studio danese sono state arruolate due coorti (negli anni 1996-2002), una utilizzata per identificare la diagnosi di disturbi ipercinetici (HKD) e/o i farmaci utilizzati per il deficit nell’attenzione/iperattività (ADHD) e l’altra coorte, più piccola, utilizzata per identificare i comportamenti riconducibili a ADHD, nel quale le madri hanno risposto all’SDQ quando il bambino ha raggiunto l’età di 7 anni. I bambini le cui madri erano state esposte a paracetamolo (n=36.187 nella coorte 1 e n=22.687 nella coorte 2) presentavano un rischio aumentato di HKD (hazard ratio1,37, limiti di confidenza al 95% da 1,19 a 1,59), di utilizzo di farmaci per ADHD (HR 1,29, limiti di confidenza al 95% da 1,15 a 1,44) e di comportamenti riconducibili a ADHD (RR 1,13, limiti di confidenza al 95% da 1,01 a 1,27). La durata (>1 trimestre) e la frequenza di utilizzo di paracetamolo sarebbero correlate a un aumento del rischio.²
Uno studio condotto in Nuova Zelanda ha valutato l’associazione tra farmaci comunemente utilizzati in gravidanza e diagnosi di ADHD. I dati di consumo sono stati ottenuti attraverso interviste alle madri subito dopo la nascita del bambino. I sintomi di ADHD sono stati valutati attraverso il questionario SDQ e il Conners’ Behavioural Rating Scale (CRS), rispettivamente somministrati ai genitori quando il bambino avevatra i 7 e gli 11 anni, e al bambino all’età di 11 anni. Il paracetamolo è stato utilizzato dal 49,8% delle madri (antinfiammatori 1,3%, acido acetilsalicilico 5,3%, antiacidi 17,4% e antibiotici 23,5%). Non sono state osservate differenze statisticamente significative del punteggio SDQ associate a qualsiasi altro farmaco (antinfiammatori: -1,3, limiti di confidenza al 95% da -3,5 a 0,9; acido acetilsalicilico 0,5, limiti di confidenza al 95% da -1,5 a 2,4; antiacidi – 0,1, limiti di confidenza al 95% da -1,0 a 0,7; antibiotici 0,5, limiti di confidenza al 95% da -0,4 a 1,4) a 7 anni. I valori negativi vanno interpretati come un punteggio SDQ maggiore per i bambini non esposti ad antinfiammatori e antiacidi durante la vita fetale. I bambini di madri che avevano utilizzato il paracetamolo durante la gravidanza avevano un rischio maggiore di sintomi di ADHD, ma non statisticamente significativo a 7 anni (OR 2,1, limiti di confidenza al 95% da 0,0 a 5,0) e inferiore a 11 anni, sia quando il questionario è stato somministrato ai genitori (OR 1,2, limiti di confidenza al 95% da 0,6 a 2,5) sia quando a rispondere sono stati direttamente i bambini (OR 1,0, limiti di confidenza al 95% da 0,6 a 1,6).³
Sia nell’analisi univariata sia in quella multivariata delle differenze di punteggio SDQ tra i bambini esposti al paracetamolo durante la gravidanza rispetto ai non esposti non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa per nessuna delle 5 sub scale né a 7 né a 11 anni. Nell’analisi multivariata, invece, le differenze di punteggio relativamente alle 3 sub scale del questionario CRS sono risultate maggiori e statisticamente significative a 7 anni negli esposti a paracetamolo per quanto riguarda la labilità emotiva 3,0 (limiti di confidenza al 95% da 1,3 a 4,7) e i problemi generali di comportamento 2,6 (limiti di confidenza al 95% da 1,0 a 4,2).
In un altro studio, subanalisi dello studio norvegese Norwegian Mother and Child Cohort study, sono stati valutati gli effetti a lungo termine dello sviluppo neurologico a seguito dell’esposizione in utero a paracetamolo. In particolare, gli autori hanno osservato in modo prospettico un’associazione potenziale tra l’esposizione prenatale a paracetamolo e sviluppo psicomotorio (problemi nella comunicazione, sviluppo motorio) e alterazioni comportamentali nei bambini a 3 anni. I bambini sono stati classificati in esposti a breve termine (da 1 a 27 giorni) ed esposti a lungo termine (≥28 giorni). L’ibuprofene è stato utilizzato come farmaco di confronto. Le indicazioni principali riportate nei casi di esposizione a lungo termine sono state: cefalea o emicrania (63,4%); mal di schiena e dolore pelvico (19,5%); febbre (19,5%); e influenza o raffreddore (12,2%). L’esposizione prenatale a lungo termine al paracetamolo è stata associata a un aumentato rischio nel ritardo a camminare (differenza di rischio 0,26, limiti di confidenza al 95% da 0,06 a 0,45), nel ritardo dello sviluppo motorio (0,24, 9 limiti di confidenza al 95% da 0,12 a 0,51), in alterazioni della comunicazione (0,20, limiti di confidenza al 95% da 0,01 a 0,39), in alterazioni del comportamento (0,24, limiti di confidenza al 95% da 0,12 a 0,37), in problemi di comportamento (0,14, limiti di confidenza al 95% da 0,01 a 0,28). L’esposizione a breve termine è stata associata a uno scarso sviluppo motorio e a ritardo nel camminare, ma gli effetti sono stati inferiori rispetto all’uso a lungo termine. I rischi relativi sono stati i seguenti: 1,69 per problemi comportamentali, 1,67 per problemi psicomotori e 1,51 per disturbi del linguaggio. I punti di forza di questo studio sono: il disegno, la numerosità del campione osservato, gli aggiustamenti per l’indicazione d’uso (febbre, infezioni, dolori muscolari, mal di testa) e per altri potenziali fattori confondenti (per esempio farmaci concomitanti, depressione materna, uso di alcol). È interessante notare che l’ibuprofene non è stato associato a deficit nello sviluppo psicomotorio, suggerendo uno specifico effetto del paracetamolo. Tuttavia, l’ibuprofene, di solito, non è raccomandato durante la gravidanza ed è controindicato nel terzo trimestre, quindi è possibile un’esposizione media più breve rispetto al paracetamolo.⁴
Sebbene le ricerche descritte abbiano i limiti relativi alla natura osservazionale e retrospettiva degli studi, nell’insieme sembrano suggerire che effettivamente il paracetamolo possa avere effetti sullo sviluppo del bambino. Va notato che l’aumento del rischio non è stato riscontrato per farmaci della stessa classe, aspetto che, oltre a supportare la buona qualità del metodo usato, sembra suggerire un effetto farmaco-specifico. L’effetto sembra essere correlato alla durata dell’esposizione, pertanto se l’uso di paracetamolo non può essere evitato durante la gravidanza è opportuno limitare la terapia al minimo indispensabile. Ulteriori studi sono comunque necessari per confermare le evidenze attualmente disponibili.