Matilde e Luigi hanno le allucinazioni
Matilde, 85 anni, vive sola dopo la morte del marito, ma è autonoma e senza particolari problemi cognitivi. Usa da circa 7 mesi il tramadolo (100 mg/giorno) a causa di dolori osteoarticolari e ragadi anali. Matilde è in terapia anche con diversi altri farmaci per il diabete (insulina pronta 5 U 2 volte al giorno) e una cardiopatia ischemica (carvedilolo 50 mg/die, furosemide 50 mg/die, telmisartan 80 mg/die, acido acetilsalicilico 100 mg/die, simvastatina 20 mg/die e barnidipina 20 mg/die). Viene sottoposta come tutti gli anni alla vaccinazione antinfluenzale ma quest’anno, dopo sei giorni, inizia ad avere allucinazioni. Matilde cade dal letto dicendo che il marito l’ha spinta. Viene portata al Pronto soccorso dove si escludono eventuali fratture al rachide e al bacino.
Viene sospeso l’uso del tramadolo, che però Matilde decide autonomamente di riassumere qualche giorno più tardi a causa del dolore legato alla caduta. Ricompaiono nuovamente le allucinazioni, in modo più eclatante, e Matilde è nuovamente inviata al Pronto soccorso dove la visita neurologica, unitamente agli esami strumentali, esclude cause organiche: viene pertanto formulata l’ipotesi di allucinazioni iatrogene da tramadolo. Viene di conseguenza sospeso nuovamente il farmaco e nell’arco di 36 ore Matilde torna lucida e vigile.
Anche Luigi, 84 anni, assume da qualche mese tramadolo (25 mg/die) per un dolore lombare. Essendo diabetico, bronchitico cronico e cardiopatico ischemico è in terapia con repaglinide (1,5 mg/die), salmeterolo e fluticasone (50 μg/500 mg 2 volte al giorno), allopurinolo (150 mg/die), digossina (0,625 mg/die), pramipexolo (0,18 mg/die), olmesartan (20 mg/die), pantoprazolo (20 mg/die) e diltiazem (240 mg/die).
Dopo la vaccinazione antinfluenzale lamenta malessere e decide, di sua iniziativa, di assumere nuovamente tramadolo per tre giorni. A distanza di 5 giorni dalla vaccinazione iniziano le allucinazioni e Luigi diventa aggressivo e violento, tanto che viene ricoverato in ospedale e trattato con aloperidolo e promazina.
Anche per Luigi la visita neurologica e la TC escludono cause organiche: viene quindi sospeso il tramadolo, con scomparsa delle allucinazioni nel giro di 24 ore.
Nessun allarmismo, ma un po’ di attenzione
Entrambi i pazienti hannomanifestato allucinazioni in concomitanza con la vaccinazione stagionale per l’influenza, dopo 5-6 giorni.1
L’inattivazione del tramadolo è mediata dal citocromo CYP3A4 e in percentuale minore dal citocromo CYP2B6,2,3 mentre la formazione del suo principale metabolita attivo (M1) avviene attraverso il citocromo CYP2D6. E’ stato dimostrato che il vaccino antinfluenzale è in grado di diminuire l’attività del citocromo CYP3A4 e che tale diminuzione raggiunge il suo massimo picco dopo circa 7 giorni dalla vaccinazione.4,5
E’ interessante sottolineare che tale riduzione di attività è più elevata nei soggetti anziani4 e che l’andamento temporale è sovrapponibile a quello osservato nei casi precedentemente esposti.
E’ noto dalla letteratura che la riduzione di attività del citocromo CYP3A4 a seguito della vaccinazione antinfluenzale è ascrivibile alla produzione di interferone gamma a livello linfocitario.5,6 Un meccanismo simile è stato osservato anche nel caso del citocromo CYP2B6, mentre tale effetto non è mai stato descritto a livello dell’attività del citocromo CYP2D6.6
La presenza di un’ampia variabilità nella produzione di interferone gamma a seguito della vaccinazione antinfluenzale7 e quindi nella down regulation del citocromo CYP3A4 può spiegare la bassa frequenza di reazioni avverse di questo tipo segnalate.
Ulteriori fattori predisponenti non noti e/o la presenza di polimorfismi a livello del citocromo CYP3A43 potrebbero avere giocato un ruolo nell’insorgenza delle due reazioni avverse da farmaco.
Il meccanismo patologico suggerito è coerente con la temporalità dell’evento e l’età avanzata dei due pazienti in questione potrebbe avere agito come un ulteriore fattore di rischio.6
- Eur J Clin Pharmacology 2013;69:1615-6. CDI #fff#
- Am J Manag Care 2011;17:276-87. CDI #nnf#
- Clin Pharmacokinet 2004;43:879-923. CDI NS
- Pharmacotherapy 2002;22:1235-8. CDI NS
- J Clin Pharmacol 2003;43:1377-81. CDI NS
- Drug Metab Dispos 2007;35:1687-93. CDI NS
- J Immunol 2006;15:6333-9. CDI #fff#
Borsadoli Cecilia1, Tiziana Danini2, Alessia Speziali1, Paolo Pellegrino3, Carla Carnovale3, Valentina Perrone3, Stefania Antoniazzi3, Dionigi Salviati3, Marta Gentili3, Marco Pozzi4 e Sonia Radice3
1 Servizio Farmaceutico Territoriale, ASL di Mantova
2 Medico di medicina generale, Mantova
3 UO Farmacologia Clinica, AO L. Sacco-Polo Universitario, Milano
4 IRCCS Eugenio Medea, Bosisio Parini, Lecco