Litiasi biliare e renale da ceftriaxone

Il Rapporto 2011 dell’Osservatorio ARNO Bambini segnala che in oltre il 30% dei trattamenti antibiotici in età pediatrica viene impiegata una cefalosporina.1 Tra le cefalosporine, le prescrizioni del ceftriaxone hanno visto un incremento di oltre il 75% dal 2001 al 2008.2 Peraltro, il ceftriaxone non è esente dal rischio di reazioni avverse, tanto da risultare la cefalosporina di III generazione con il maggior numero di segnalazioni in età pediatrica, dalle quali non sempre emerge però un uso appropriato, se si considerano le indicazioni autorizzate di questo farmaco.3
Tra i suoi effetti avversi rilevanti dal punto di vista della frequenza è la capacità di formare calcoli a livello biliare e renale.

La pseudolitiasi biliare

Il ceftriaxone è escreto per il 40% con la bile, dove raggiunge concentrazioni 20-150 volte più elevate che nel siero e dove tende a formare sali insolubili di calcio e a precipitare. Fattori di rischio sono l’ipercalcemia, il digiuno, la disidratazione, la nutrizione parenterale, l’insufficienza renale e il trattamento prolungato e a dosi elevate. Una ridotta attività della UDP-glucoroniltransferasi (UDPG), geneticamente correlata a un polimorfismo del gene UGT1A1, costituirebbe un ulteriore fattore predisponente.4
Pseudolitiasi e fango biliare sono stati prospetticamente osservati nel 15-46% dei bambini trattati.5 Meno del 20% risulta sintomatico. La pseudolitiasi può comparire dopo 6-9 giorni dall’inizio della terapia, ma sono descritti casi ecograficamente evidenti anche dopo solo due giorni di trattamento. I precipitati scompaiono mediamente dopo 15 giorni dalla sospensione del ceftriaxone; in alcuni casi è necessario attendere da 2 a 5 mesi.
Nonostante manchino dati definitivi, il rischio sembra aumentare per dosaggi superiori a 2 g/die e se il ceftriaxone è somministrato a 100 mg/kg/die piuttosto che a 50-75 mg/kg/die. In tutti i casi, anche in quelli sintomatici va adottato un atteggiamento conservativo, evitando qualsiasi approccio chirurgico intempestivo.

La litiasi renale

Il ceftriaxone tende a precipitare con il calcio urinario, formando cristalli aghiformi che si aggregano in strutture stellari di 40-200 μm di diametro (vedi figura). I cristalli occludono i tubuli renali e portano alla formazione dei calcoli.
Dall’1,4% al 7,8% dei bambini trattati con ceftriaxone ha una litiasi renale ecograficamente evidente entro 7 giorni dall’inizio della terapia.6-8 La maggior parte resta asintomatica, ma alcuni bambini possono avere ematuria, anuria, iperazotemia e sintomi di una colica renale. Sono stati segnalati casi isolati di insufficienza renale. Il 60% del ceftriaxone viene escreto per via renale e la formazione di calcoli può avvenire per dosaggi abituali del farmaco e in situazioni urinarie fisiologiche. Dosaggi elevati di ceftriaxone, l’ipercalciuria e le patologie che favoriscono la stasi urinaria sono fattori di rischio aggiuntivi. Lo stesso ceftriaxone determinerebbe un’ipercalciuria favorendo il processo di deposizione dei calcoli.9 La nefrolitiasi tende a risolversi spontaneamente in poche settimane con la sospensione del farmaco, la reidratazione e un’eventuale terapia spasmolitica. Il follow up ecografico è sufficiente per monitorare il decorso.

In pratica

La possibilità che il ceftriaxone precipiti in presenza di calcio ha due implicazioni importanti. La prima è che la formazione di calcoli biliari e renali è un evento che, nonostante l’evoluzione benigna, va tenuto presente e sospettato nel soggetto sintomatico. La seconda è che occorre evitare la diluizione del farmaco in soluzioni contenenti calcio e, con particolare riferimento al neonato e al prematuro, anche la somministrazione del ceftriaxone in prossimità temporale (48 ore) con soluzioni contenenti calcio per il grave rischio di precipitati ceftriaxone-calcio nei polmoni e nei reni.10