Levetiracetam e insorgenza di rabdomiolisi

Sebbene l’insorgenza di rabdomiolisi iatrogena sia prevalentemente associata all’uso delle statine, prove scientifiche fornite dalla letteratura supportano il coinvolgimento anche di farmaci antiepilettici, quali fenobarbital e fenitoina.¹
Un recente caso clinico ha riportato l’insorgenza della sindrome in un paziente di 27 anni in monoterapia con levetiracetam, farmaco considerato sicuro e comunemente usato come antiepilettico anche nella popolazione pediatrica.²
La rabdomiolisi è un effetto collaterale raramente associato all’uso del levetiracetam; i casi a oggi riportati non identificano nell’antiepilettico la causa esclusiva della comparsa della patologia, suggerendo piuttosto un possibile coinvolgimento delle terapie concomitanti nell’insorgenza del danno muscolare (valproato, fenitoina, oxcarbamazepina, clobazam e propofol).
Finora non sono stati effettuati studi in merito al possibile impatto clinico della rabdomiolisi iatrogena indotta da levetiracetam, né sono disponibili informazioni relative al meccanismo farmacologico coinvolto nell’insorgenza della reazione.

Analisi del database FAERS

Per studiare la possibile correlazione causale e valutarne le conseguenze nella pratica clinica, abbiamo effettuato un’analisi retrospettiva delle segnalazioni spontanee di rabdomiolisi inserite nel database americano FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) in cui il levetiracetam era stato imputato come farmaco “sospetto”, utilizzando la query standardizzata MedDRA specifica per l’individuazione dei casi di rabdomiolisi/miopatia. La relazione causale è stata attribuita a ogni caso mediante l’algoritmo di Naranjo, mentre per identificare le interazioni farmaco-farmaco (DDI) coinvolte nell’insorgenza della rabdomiolisi abbiamo utilizzato Micromedex®.
Sono stati individuati 48 report di rabdomiolisi in cui il levetiracetam è risultato “sospetto”, con un sensibile aumento del numero delle segnalazioni negli anni (da 3 nel 2004 a 16 nel 2015). Di queste, 8 (16,6%) hanno coinvolto pazienti pediatrici, 35 (73%) adulti, e le altre 5 (10,4%) non fornivano informazioni sull’età. Il levetiracetam era l’unico farmaco “sospetto” in 20 report (41,6%), mentre nei restanti 28 (58,4%) erano elencati altri farmaci “co-sospetti”, la maggioranza dei quali avrebbe potuto causare rabdomiolisi: lamotrigina (8 report), fenitoina (6 report), acido valproico (5 report) e venlafaxina (4 report). Non è stata segnalata alcuna interazione rilevante tra i farmaci. La correlazione causale è risultata possibile per tutti i casi, con un tempo medio di insorgenza di 1-2 giorni, in linea con gli altri casi descritti in letteratura.^2-4

Possibile meccanismo d’azione

Sebbene l’esatto meccanismo farmacologico del levetiracetam non sia del tutto noto, le ipotesi più accreditate sostengono che l’effetto anticonvulsivante sia correlato al legame del farmaco con la vescicola sinaptica SV2A.⁵
L’SV2A è una glicoproteina di membrana presente nelle vescicole secretorie delle cellule endocrine e presinaptiche, dove aumenta la selettività della neurotrasmissione a bassa frequenza stimolando la fusione delle vescicole. L’importanza di tale proteina nell’insorgenza di attacchi epilettici è stata dimostrata in topi knock-out per i geni che codificano l’SV2A, i quali muoiono poche settimane dopo la nascita a causa di gravi convulsioni.⁶ Inoltre è stato dimostrato7 che l’SV2A si può trovare anche nelle fibre muscolari a contrazione lenta (slow-twitch) del topo, innervate da piccoli motoneuroni che trasmettono stimoli a basse frequenze. Le fibre a contrazione lenta utilizzano prevalentemente un meccanismo di tipo ossidativo per demolire il glucosio e fornire energia (ATP) e sono dunque molto più ricche di mioglobina8 rispetto alle fibre a contrazione rapida. Se l’SV2A fosse espressa a livello muscolare anche nell’uomo, essendo i muscoli dorsali posturali a contrazione lenta, si spiegherebbe la ragione del mal di schiena come uno dei primi sintomi di rabdomiolisi.
Il levetiracetam sembra anche potenziare la neurotrasmissione colinergica9 al pari dell’oxiracetam, con cui condivide il nucleo pirrolidinico, ed è enantiomero dell’etiracetam, agonista dell’acetilcolina. L’intensificazione della trasmissione neuromuscolare con conseguente aumento dello stress muscolare e deplezione di energia potrebbe aumentare la suscettibilità dell’individuo allo sviluppo di rabdomiolisi.

Conclusione

La rabdomiolisi è un effetto avverso noto associato all’uso del levetiracetam; considerata la correlazione temporale tra la somministrazione del farmaco e l’insorgenza dell’evento, è verosimile ipotizzare una plausibilità cronologica in tutti i casi estrapolati dal FAERS. Benché sia un evento raro, le nostre analisi sostengono la necessità di ulteriori approfondimenti.
E’importante sottolineare che le terapie concomitanti antiepilettiche e la patologia alla base potrebbero aver giocato un ruolo nella comparsa della sindrome, predisponendo il paziente alla comparsa dei segni e sintomi caratteristici.