Le urine scure di Luisa

La tossicità epatica da macrolidi

Con l’acronimo DILI (drug-induced liver injury) si indicano i danni epatici conseguenti all’assunzione di un farmaco; essi rappresentano circa il 6% di tutte le reazioni avverse a farmaco, sono gravi, riconoscono quali fattori di rischio il sesso femminile, l’età, la preesistenza di patologie epatiche e sono una delle cause più frequenti di mancata autorizzazione alla commercializzazione o di ritiro post marketing dei farmaci.^1-3 Negli Stati Uniti i DILI sono responsabili dell’1-2% delle ospedalizzazioni e del 13% dei casi di insufficienza epatica acuta.⁴
Il 95% dei casi di DILI è dose non dipendente e non prevedibile, con meccanismo idiosincrasico, immunoallergico o metabolico.³ L’epatotossicità farmaco indotta è ben documentata in letteratura ed è più spesso associata ad anticonvulsivanti, FANS e antimicrobici; questi ultimi negli Stati Uniti sono responsabili del 45% di DILI, con una frequenza stimata pari a 1-10/100.000 prescrizioni.⁵
I macrolidi sono tra gli antibiotici più usati. L’azitromicina, macrolide semisintetico derivato dall’eritromicina, è molto usata perché ha vari vantaggi: ampio spettro di azione, rapido assorbimento per via orale, somministrazione una volta al giorno e buona tollerabilità, con effetti avversi in meno del 5% dei casi. Tale antibiotico viene metabolizzato a livello epatico dove raggiunge concentrazioni 25-200 volte superiori a quelle sieriche.^1,2,6 Uno dei vantaggi della azitromicina, la lunga emivita, si trasforma in un fattore di rischio nel caso di eventi avversi, perché il farmaco persiste a lungo in circolo. In letteratura sono riportati pochi casi di epatotossicità indotta da azitromicina, con caratteristiche cliniche variabili (da un incremento asintomatico dei valori di transaminasi sieriche fino all’epatite acuta fulminante) e quadri istologici differenti (danno epatocellulare, colestatico o misto). Recentemente è stato descritto il decorso e l’esito di 18 casi di danno epatico da azitromicina (13 casi monoterapia, 5 casi come parte di una politerapia).¹ In tutti i casi il farmaco è stato assunto per via orale per il trattamento di un’infezione acuta delle vie aeree superiori e il danno epatico si è reso evidente clinicamente entro 1-3 settimane dall’inizio della terapia antibiotica. I sintomi tipici sono stati astenia, nausea, dolore addominale, seguiti dalla comparsa di prurito e ittero. Di questi 18 pazienti 8 hanno avuto una restituito ad integrum in 2-5 settimane, 4 hanno mostrato una evoluzione cronica del danno caratterizzata clinicamente dalla persistenza di ittero e prurito e istologicamente da ductopenia. Due pazienti hanno presentato insufficienza epatica acuta con conseguente decesso per uno e trapianto di fegato per l’altro. Quattro pazienti infine sono stati “persi” al follow-up. L’assenza di patologie epatiche preesistenti e la correlazione temporale tra l’inizio della terapia e la clinica del paziente sono state fondamentali in tutti i casi per porre il sospetto di DILI, con conseguente sospensione del farmaco responsabile. E’ utile ricordare la potenziale gravità del danno epatico indotto da azitromicina e la necessità di indagare epatopatie preesistenti prima della prescrizione di questo farmaco, che è così ampiamente utilizzato.