La sicurezza dei farmaci nel ventunesimo secolo – alcune riflessioni

Anche se gli incontri di Erice su aspetti complessivamente rilevanti della farmacologia, terapia e sicurezza dei farmaci continueranno, è stato molto triste vedere il “New Erice Report Considering the Safety of Medicines in the 21st Century”¹pubblicato subito dopo la morte del professor Giampaolo Velo. Velo è stato l’ideatore e l’artefice dell’organizzazione di questi incontri con esperti internazionali in un ambiente favorevole alla discussione ampia e approfondita su temi importanti. Questo mio contributo personale riflette alcuni dei miei pensieri nati da questi meeting.
Talvolta, guardando indietro ai 50 anni di farmacovigilanza globale, ho una sensazione di impotenza e di fallimento. Da una prospettiva regolatoria e di salute pubblica le cose sono migliorate ma forse non abbastanza e la comunicazione rimane ancora uno dei problemi più grossi. I pazienti, e i loro medici, hanno informazioni sufficientemente utiliper svolgere i loro compiti sempre più complessinel trattare i pazienti? Internet e i big datapossono aiutarci? Come possiamo comprendere meglio i rischi e i beneficirelativi dei singoli farmaci? Possiamo prevenirein maniera più efficace i rischiassociati alle medicine? Quali cambiamenti nella societàpossono esserci d’aiuto? Questi temi e altri sono considerati nel report di Erice.

Informazioni utili

Con il passare degli anni c’è stato un continuo ma non rapido miglioramento nell’informazione contenuta nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei prodotti e nel foglietto illustrativo per il paziente, nei bollettini delle Agenzie regolatorie e nelle pubblicazioni sponsorizzate e specialistiche. Si potrebbe dire molto su questo argomento ma in relazione alla sicurezza bisogna focalizzarsi su tre problemi:

1. La segretezza e i conflitti d’interesse sono ancora una preoccupazione nel lavoro e nelle pubblicazioni delle Agenzie Regolatorie e Aziende farmaceutiche. Questo atteggiamento deve finire poiché altri stakeholder, utilizzatori di tali informazioni, non sono al corrente del lavoro di questi gruppi e la revisione critica tra pari non è sottoposta ad una verifica scientifica aperta. Ci sono troppi dati che non sono autorevoli e/o valutabili dalle parti interessate.
2. Le persone sfortunate che hanno effetti avversi non sono la norma. Le prove da studi, però, si riferiscono alla media o alla norma ed è probabile che includano solo gli effetti avversi relativamente comuni. La significatività statistica ha scarso se non nullo valore nel giudicare se un effetto avverso si sia verificato in gruppi minoritari, né può da solo determinarne la causalità. Le evidenze epidemiologiche da sole sono utili soltanto nel valutare la frequenza delle associazioni. Come pietra angolare nel giudizio dovrebbero essere usate più spesso altre prove relative alla causalità degli effetti avversi come quelle considerate da sir Austin Bradford Hill.² Le prove di efficacia da esperimenti di laboratorio (in vivo e in vitro) ci aiutano a vedere e a capire alcuni meccanismi. Anche l’analisi delle cause degli errori di terapia è pure importante, essendo gli errori cause potenziali di effetti avversi per i pazienti. Le varie condizioni e le malattie intercorrenti dei pazienti possono pure influenzare o meno la comparsa di un effetto avverso. Per comprendere gli effetti avversi dei farmaci e le loro conseguenze sul paziente e sulla società nel suo insieme occorrono informazioni più dettagliate rispetto a quelle che vengono di solito raccolte nella farmacovigilanza.
3. I principali obiettivi di questa informazione sono i pazienti e i medici, i quali hanno la responsabilità di contribuire: devono capire e assumersi la responsabilità di segnalare gli effetti avversi. Essi devono essere coinvolti come partner importanti nella farmacovigilanza. L’impegno per l’assistenza e la cura lasciano poco tempo a disposizione ai medici, ma dobbiamo provare a trovare il tempo per un compito tanto delicato: non è una cosa facile.³

Compiti complessi

La complessità delle terapie aumenta continuamente e rapidamente. Trattamenti di vario tipo e natura sono usati insieme e possono interagire non solo portando benefici ma anche rischi. L’uso di diverse modalità di trattamento può confondere molto la causalità e gli esiti. La farmacovigilanza ha mostrato la sua efficacia nel rilevare precocemente allarmi di rischi da farmaco. Non è forse una buona idea estendere quella vigilanza ad altri esiti di trattamento in modo da rendere più facile la valutazione globale dei benefici e dei rischi, migliorando così complessivamente le opzioni terapeutiche? Questo bilancio tra benefici e rischi dei farmaci è ciò che i pazienti e i loro medici richiedono alla Medicina.⁴
In ogni caso la farmacovigilanza deve allargare il suo campo d’azione prendendo in considerazione i rischi legati agli errori di terapia, ai farmaci contraffatti e non di qualità, così come si è occupata delle interazioni tra farmaci, altre sostanze chimiche, cibo, e degli effetti della dipendenza e dell’astinenza da farmaci e sostanze. Per aiutare adeguatamente i pazienti dobbiamo andare oltre alla farmacologia e considerare l’assistenza clinica nel suo insieme.

Internet e i big datapossono aiutarci?

Di certo possono aiutarci, ma più dati, specie quando non ne conosciamo a pieno la provenienza e la circostanza o gli obiettivi con i quali sono stati dapprima raccolti e archiviati, possono essere confondenti o fuorvianti. Le definizioni e le categorizzazioni usate per i dati devono essere pienamente comprese per poterli usare. La combinazione dei dati provenienti da fonti differenti si aggiunge ulteriore complessità alla comprensione del loro significato.
Ai fini della farmacovigilanza, la disponibilità di grosse banche dati ha chiari vantaggi a causa della rarità degli effetti avversi, ma soprattutto perché ci sono altri dati sui pazienti che offrono la possibilità di studiare condizioni che chiariscano i motivi per cui alcuni pazienti e non altri hanno avuto quell’effetto.
Un ostacolo inatteso è quanto grande debba essere il database per avere un numero sufficiente di soggetti esposti. I dati longitudinali di oltre 10 milioni di pazienti nel Regno Unito hanno mostrato limiti nel trovare informazioni sufficienti sull’esposizione anche per farmaci comuni.^5,6

Un altro problema è che pochi studi longitudinali su pazienti raccolgono negli archivi elettronici dati per tutta la vita dell’individuo, a parte i paesi nei quali la sanità è sostenuta dal Servizio sanitario nazionale. Inoltre molti dati sono orientati per raccogliere informazioni sui costi e sui problemi di gestione e non su argomenti clinicamente rilevanti.
I dati provenienti da Internet sono stati esplorati [è il data mining, ndr], ma finora i problemi di terminologia sono notevoli, anche se ciò potrà cambiare con lo sviluppo dell’analisi del linguaggio naturale.⁷

Analisi dei rischi e dei benefici relativi

Ciò che serve ai medici e ai pazienti è un’informazione sintetica sull’uso migliore dei farmaci in ogni situazione. I rischi e i benefici attesi devono essere confrontati per prendere le giuste decisioni cliniche. Nel Regno Unito il NICE (National Institute for Clinical Excellence) sta facendo un buon lavoro considerando non solo i benefici e i rischi ma anche il costo dei farmaci.
Il NICE è una grossa organizzazione e ha buone risorse per i suoi enormi compiti. Il NICE fornisce globalmente un servizio per gli operatori sanitari ed è molto rispettato per il modo con cui approccia i problemi relativi a benefici-rischi-costi. La metodologia che usa, comunque, non può coprire tutte le situazioni cliniche nel fornire le prove affidabili al di là dei trial clinici; inoltre i punteggi relativi alla qualità di vita (QUALYs), che sono trasparenti, non sono facilmente generalizzabili alle singole situazioni terapeutiche. Non sorprende che le decisioni del NICE siano lunghe e complesse, e ciò è un altro motivo di preoccupazione a causa del tempo preso da delibere e linee guida.
L’Uppsala Monitoring Centre e altri stanno lavorando per trovare metodologie che consentano di considerare l’uso di tutti i tipi di dati in una valutazione rischi-benefici in maniera trasparente.⁴ Trasparenza che permette ai pazienti di valutare il peso delle prove in modo che possano essere allineate con i bisogni, gli obiettivi e le richieste. Un sistema totalmente trasparente ha il vantaggio della modificabilità man mano che più e nuovi dati diventano disponibili, in modo da cambiare le decisioni cliniche e di salute pubblica in modo razionale.
Qualunque metodo di valutazione del rapporto rischi-benefici venga considerato, una grande sfida è come mettere insieme i dati pertinenti: è una sfida che deve essere ancora superata.

Prevenzione dei danni

Questo deve essere anche uno dei nostri obiettivi chiave futuri. Come detto prima, l’uso di internet per mettere insieme i big data, e quindi grandi quantità di informazioni utili, sull’occorrenza di un effetto dannoso è essenziale per comprendere il rischio. La comprensione di questi dati chiave e il modo in cui possono essere usati per avere un quadro di quanto stia accadendo con un farmaco sono la base per la prevenzione delle reazioni avverse.^4,8
Dobbiamo considerare la prevenzione come un obiettivo della farmacovigilanza in maniera molto più ampia e attiva di quanto facciamo ora. Andrebbe messa molta più enfasi nel cogliere i dettagli che stanno attorno a un evento avverso, in particolare il punto di vista del segnalatore riguardo ai fattori che possono avere influenzato la causa della reazione. Dobbiamo considerare l’analisi delle cause più spesso di quanto facciamo ora. Per raggiungere tutti questi obiettivi avremo bisogno di un dialogo significativamente migliore di quanto fatto in precedenza con i professionisti sanitari e i pazienti e dare tempo ulteriore necessario a trovare e condividere tali informazioni. In più avremo bisogno di considerare che cosa sia un “segnale per una possibile prevenzione”.

Cambiamenti nella società

Io penso che ci sia bisogno di promuovere una maggiore sensibilità nella società: “Uniamoci e troviamo i modi migliori per trattare le malattie”. C’è ancora una forte necessità di dare la colpa quando ci sono sospette reazioni avverse da farmaco: dobbiamo andare oltre, non tanto verso una una “cultura senza colpa” ma piuttosto verso una cultura che veda come gli esiti negativi possano essere attivamente evitati se possibile modificando il sistema come necessario e ridotti il prima possibile attraverso il follow up attivo dei pazienti che fanno terapie note per essere associate a rischi gravi.
Questo dovrebbe essere un esercizio pubblicamente guidato con una regolamentazione, non imponendo ciò che i pazienti accetteranno, ma rispondendo alle attese dei pazienti riguardo all’accettabilità del bilancio rischi-benefici e altri problemi etici che includono gli errori sistematici di terapia.
Il pubblico come singola persona o gruppo di persone deve essere ascoltato e attivamente incoraggiato. Gli effetti avversi dei farmaci non riguardano la maggior parte dei pazienti, ma le voci degli sfortunati che ne sono colpiti devono essere ascoltate ed essi stessi devono sentirsi responsabili per fornire informazioni al fine di prevenire problemi in futuro.
Rimangono e rimarranno incertezze sulle prove, una sfida per gli specialisti e per i semplici cittadini durante tutta la loro vita. Questa sfida può sembrare diminuita dalla massa delle prove di evidenza: non è così. Più noi conosciamo, più complesso ci appare il mondo.¹⁰ Esaminare questa complessità al fine di prendere le decisioni migliori è un compito reso più difficile dalle evidenze scarse e irrilevanti, e uno dei quattro compiti ulteriori nella farmacovigilanza è rendere ciò chiaro a tutte le persone interessate, non solo i regolatori, i professionisti e i media. Nostro dovere verso il pubblico, come scienziati e clinici, è essere aperti e affidabili riguardo alle probabilità di benefici e rischi dei farmaci man mano che esse si evolvono, per mantenere la sua fiducia.
Un importante problema sociale che blocca i progressi per ottenere migliori evidenze è l’approccio attuale conservativo e irragionevole alla confidenzialità.
La buona governancedei farmaci e l’uso di informazioni confidenziali sulle persone devono essere stimolati e mantenuti nel tempo sia in linea di principio sia nella pratica.
In linea di principio nessuna prova di rischi e benefici legati a un farmaco dovrebbe essere tenuta segreta. Al pubblico e ai professionisti sanitari dovrebbe essere consentito di sentirsi parte attiva nel dialogo sulla sicurezza dei farmaci e non sentirsi solo degli spettatori: ottenere informazioni più dettagliate per ottenere evidenze migliori è un compito continuo.