La sicurezza cardiovascolare di fluorochinoloni e macrolidi

I macrolidi e i fluorochinoloni sono due tra le classi di antibiotici più prescritte a livello mondiale. Entrambe le classi sono ad ampio spettro e vengono usate per trattare diversi tipi di infezione. Nel corso degli anni, i profili di sicurezza di macrolidi e fluorochinoloni sono stati rivisti soprattutto per il loro rischio cardiovascolare. Numerose prove scientifiche, per lo più di natura osservazionale, si sono rese disponibili nella letteratura biomedica.^1-8
Al fine di contribuire alla discussione sul profilo di sicurezza cardiovascolare di questi farmaci è stato condotto uno studio di farmacovigilanza con analisi dei dati di segnalazione spontanea estratti dalla banca dati VigiBase, utilizzando l’analisi della disproporzionalità per fornire un approccio quantitativo nella stima dell’associazione tra farmaci e reazioni avverse.⁹

Le caratteristiche dello studio

Per condurre l’analisi sono state estratte da VigiBase tutte le segnalazioni riguardanti un macrolide o un fluorochinolone come “farmaco sospetto”, fino al maggio 2016.
I farmaci sono stati codificati secondo la classificazione ATC, mentre le reazioni avverse (ADR) sono state classificate secondo la terminologia MedDRA.
Sono state escluse le segnalazioni relative a vie di somministrazione diverse da quella orale o intravascolare. Inoltre, sono stati rimossi tutti i record che presentavano dati mancanti nel campo del farmaco sospetto o in quello del PT (Preferred Term, termine di codifica per le reazioni avverse).

I pazienti sono stati suddivisi in cinque gruppi rispetto all’età: neonati/lattanti (0-23 mesi), bambini/adolescenti (2-17 anni), adulti (18-64 anni), anziani (≥65 anni) ed età non disponibile.
È stato applicato un processo a più fasi per rilevare ed escludere il maggior numero possibile di duplicati. Infine, sono stati considerati tutti i PT inclusi nelle classi SOC (System Organ Class) “disturbi cardiaci” e “disturbi vascolari”.

Macrolidi e fluorochinoloni sono stati confrontati separatamente con l’amoxicillina, che è stata considerata il farmaco di riferimento (in virtù della sua sicurezza cardiovascolare); successivamente i macrolidi sono stati confrontati con i fluorochinoloni. Si è poi calcolato il reporting odds ratio (ROR) con limiti di confidenza al 95% come misura di disproporzionalità per le coppie farmaco-reazione di interesse.

I risultati della ricerca

Dopo aver rimosso i duplicati e selezionato la via di somministrazione orale o intravascolare, sono stati selezionati 6.810 report riguardanti un macrolide e/o un fluorochinolone come farmaci sospetti. Tra questi, 2.389 casi (il 35%) riguardavano femmine, 209 (il 3%) maschi, mentre l’indicazione del genere non era disponibile nella maggioranza dei casi.
Per quanto riguarda l’età, oltre la metà dei casi (51,2%, 3.486) riguardava gli adulti (18-64 anni). Circa il 44% di tutti i report proveniva dagli Stati Uniti, il 37% dall’Europa, con un notevole contributo di Germania (818 report), Spagna (381) e Italia (380).
Le ADR sono state classificate come gravi (morte, ricovero in ospedale, pericolo di vita, disabilità permanente o anomalie congenite) in 4.218 (62%) report: tra questi, 641 (15%) hanno avuto un esito fatale. Inoltre, la maggior parte delle ADR gravi si è verificata in pazienti adulti (1.927, 45,7%) o anziani (1.172, 27,8%).
Le 6.810 schede di segnalazione corrispondevano a 38.156 coppie farmaco-reazione.
Nel confronto con l’amoxicillina, numerose ADR, come aritmia, fibrillazione atriale, disturbo cardiaco, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare e torsione di punta (TdP) hanno raggiunto la significatività statistica per entrambe le classi. Per esempio, il ROR per la fibrillazione atriale per macrolidi e fluorochinoloni rispetto all’amoxicillina è 3,03 (limiti di confidenza al 955 da 1,63 a 5,62). I macrolidi e i fluorochinoloni erano più frequentemente associati alla fibrillazione atriale (rispettivamente ROR=1,26, limiti di confidenza al 95% da 1,02 a 1,57, e 2,4, limiti di confidenza al 95% da 1,31 a 4,40). Così nel caso della TdP è stato osservato un ROR di 7,46 per i macrolidi (limiti di confidenza al 95% da 5,24 a 276,86) e 30,6 per i fluorochinoloni (limiti di confidenza al 95% da 1,29 a 218,10). Nel confronto tra macrolidi e fluorochinoloni, è stato osservato un ROR significativo per infarto miocardico (1,39, limiti di confidenza al 95% da 1,06 a 1,82) per arresto cardiaco (1,72, limiti di confidenza al 95% da 1,40 a 2,11) e per fibrillazione ventricolare (2,60, limiti di confidenza al 95% da 1,92 a 3,54) per citarne alcuni.
Nel confronto tra le singole molecole e l’amoxicillina, nell’ambito dei macrolidi l’azitromicina e la claritromicina sono state le più frequentemente segnalate per ADR a carico del cuore. In particolare, l’azitromicina è stata associata ad aritmia (ROR 2,86, limiti di confidenza al 95% da 1,48 a 5,54), fibrillazione atriale (ROR 3,70, limiti di confidenza al 95% da 1,94 a 7,06), arresto cardiaco (ROR 2,52, limiti di confidenza al 95% da 1,57 a 4,06), torsione di punta (ROR 35,86, 95 limiti di confidenza al 95% da 5,0 a 259,65), fibrillazione ventricolare (ROR 9,58, limiti di confidenza al 95% da 2,96 a 30,97) e tachicardia ventricolare (ROR 18,28, limiti di confidenza al 95% da 4,45 a 75,11). La claritromicina è stata più frequentemente segnalata per bradicardia (ROR 3,98, limiti di confidenza al 95% da 2,08 a 7,62), tachicardia sopraventricolare (ROR 5,52, limiti di confidenza al 95% da 1,26 a 24,36) ed extrasistoli ventricolari (ROR 14,24, limiti di confidenza al 95% da 1,90 a106,76). Tra i fluorochinoloni, la levofloxacina e la moxifloxacina sono state le più frequentemente segnalate per le ADR in studio. In particolare, per la levlofloxacina sono stati osservati dati significativi per aritmia (ROR 1,92, limiti di confidenza al 95% da 1,01 a 3,65), fibrillazione atriale (ROR 2,78, limiti di confidenza al 95% da 1,49 a 5,19) e fibrillazione ventricolare (ROR 3,42, limiti di confidenza al 95% da 1,05 a 11,16). La moxifloxacina è stata la più segnalata per aritmia (39% dei casi, ROR 3,66, limiti di confidenza al 95% da 1,96 a 6,82).
Un’analisi retrospettiva sul tasso di TdP segnalato tra gli utilizzatori di fluorochinoloni ha suggerito un rischio inferiore associato a moxifloxacina e ciprofloxacina e un rischio maggiore con levofloxacina,10 in linea quindi con i risultati del nostro studio. Tra i macrolidi, claritromicina e azitromicina sono stati più frequentemente associati a TdP, seguiti dall’eritromicina.
Anche i disturbi del ritmo ventricolare (extrasistoli ventricolari e tachicardia ventricolare) sono stati associati a entrambe le classi di antibiotici e i nostri dati sono coerenti con quelli pubblicati in letteratura: la levofloxacina e la moxifloxacina sono i chinoloni più frequentemente riportati in associazione alla tachicardia ventricolare con il 49% e il 31% dei casi, rispettivamente, mentre tra i macrolidi sono state osservate più segnalazioni per azitromicina (48%) e claritromicina (28%).
Questo genere di studi ha dei limiti di cui bisogna tenere conto nell’interpretazione dei risultati. Inoltre, le misure di disproporzionalità come il ROR non consentono di quantificare un livello di rischio ma solo di evidenziare una associazione statisticamente significativa tra farmaci e reazioni avverse, associazioni da investigare più approfonditamente in studi farmacoepidemiologici più complessi.

In pratica

Negli ultimi anni, i fluorochinoloni sono stai oggetto di una rivalutazione da parte dell’EMA con il conseguente ritiro di alcune molecole dal commercio e per le altre molecole ancora in commercio avvertenze d’uso più specifiche e circostanziate.¹⁰ Nel 2019 è stata pubblicata una rassegna della letteratura e metanalisi¹¹ i cui risultati hanno confermato l’associazione tra l’uso di fluorochinoloni e rischio di aritmia e mortalità cardiovascolare rispetto ai controlli; inoltre, il trattamento con moxifloxacina è stato associato con la più alta probabilità di rischio sia di aritmia sia di mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con altri fluorochinoloni e al trattamento senza fluorochinoloni, mentre la ciprofloxacina è risultata essere la molecola con il più basso rischio di questi esiti clinici.
Le prove scientifiche a oggi disponibili sono largamente concordi nel dimostrare che macrolidi e fluorochinoloni possono essere associati a reazioni avverse gravi, cardiovascolari e non, e addirittura potenzialmente letali. Per tale ragione, il loro profilo beneficio/rischio deve essere attentamente valutato quando questi antibiotici vengono prescritti, in particolare in caso di pazienti a rischio (per esempio agli anziani e ai pazienti con patologia cardiache preesistenti). Se i macrolidi o i fluorochinoloni non possono essere sostituiti con altri farmaci antibatterici bisogna monitorare attentamente i pazienti, soprattutto se portatori di ulteriori fattori di rischio.