La prescrizione dei farmaci in gravidanza in Italia

Caro lettore,
oggi intraprendiamo un cammino nell’ambito dell’informazione sulla prescrizione dei farmaci in gravidanza con particolare attenzione alla valutazione del profilo di rischio embrio-fetale. Questo è il primo di una serie di articoli che verranno pubblicati nei prossimi mesi.
In questo primo contributo viene data particolare importanza ai principi attivi più prescritti sulla base del rapporto OsMed del 2018, con la relativa valutazione del profilo di rischio. Negli articoli successivi verranno approfondite alcune classi di farmaci a partire dagli antipertensivi.

Si usano molti farmaci in gravidanza

Un numero considerevole di donne assume farmaci in gravidanza, per patologie correlate allo stato gravidico o per la presenza di patologie acute o croniche preesistenti. Studi nazionali e internazionali rilevano l’ampio uso di farmaci durante la gravidanza con percentuali che, escludendo vitamine e minerali, superano in molti casi l’80%^1,2 e con prevalenze d’uso che si mantengono elevate nei diversi trimestri di gravidanza.^2-5
Alcuni farmaci vengono usati per trattare condizioni legate alla gravidanza, come il vomito o la preeclampsia; altri sono prescritti per la terapia di forme acute, infettive o algiche, oppure per disturbi cronici come ipertensione, diabete ed epilessia.
L’esposizione ai farmaci contribuisce in minima parte al complesso dei fattori di rischio per le malformazioni fetali. A oggi sono stati identificati una trentina di farmaci potenzialmente teratogeni nell’uomo.⁶ Non va d’altra parte dimenticato il rischio fetotossico da farmaci, in particolare per il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Glossario
Rischio teratogeno I farmaci possono causare malformazioni congenite se somministrati nel corso del primo trimestre di gravidanza, particolarmente a rischio è il periodo compreso tra la terza e l’undicesima settimana di gestazione, per il verificarsi della fase di differenziazione e proliferazione embrionale ad alta suscettibilità ad agenti esterni
Rischio fetotossico Possibile alterazione della crescita e dello sviluppo funzionale del feto o possibile effetto tossico sui tessuti fetali nel corso del secondo e del terzo trimestre di gravidanza
[Entrambe le definizioni sono state tratte e modificate da “Sistema Nazionale per le Linee Guida. Linea guida della gravidanza fisiologica. 2010]

Quali sono i farmaci che possono essere prescritti in gravidanza con il minor rischio prevedibile per lo sviluppo embrio-fetale? In generale un farmaco può essere usato in gravidanza in presenza di prove di efficacia a sostegno del suo impiego, di effetti avversi minimi nell’uso corrente e di un ampio utilizzo in gravidanza, in assenza di segnalazioni di teratogenicità negli animali da esperimento e con la disponibilità di almeno uno studio epidemiologico sull’uso in gravidanza negativo.⁶
Appare dunque rilevante, anche in una prospettiva di farmacovigilanza, disporre di flussi informativi che consentano di monitorare nel tempo gli andamenti prescrittivi dei farmaci utilizzati dalle donne in età fertile e in gravidanza.

I dati italiani

L’AIFA presenta annualmente il Rapporto nazionale sull’uso dei farmaci in Italia, a cura dell’Osservatorio Nazionale sull’impiego dei medicinali (OsMed), che analizza i diversi flussi informativi disponibili, allo scopo di descrivere l’assistenza farmaceutica erogata sia in ambito territoriale sia ospedaliero, a carico del Servizio Sanitario Nazionale e tramite l’acquisto privato del cittadino. Nell’edizione del 20187 l’AIFA ha dedicato un capitolo specifico alle cosiddette popolazioni fragili, quali i bambini, gli anziani e le donne in gravidanza. Per queste ultime è stato istituito un gruppo di lavoro con alcune Regioni italiane per integrare i vari flussi disponibili e fornire una descrizione dell’utilizzo dei farmaci non solo nel periodo gestazionale ma anche pre concezionale e post gravidico.
Utilizzando i dati del flusso CeDAP (Certificato di Assistenza al Parto) sono state valutate le donne di età compresa tra i 15 e i 49 anni che hanno partorito nel periodo compreso tra il 1° ottobre 2014 e il 30 settembre 2017, residenti al momento del parto in Emilia-Romagna, Lazio e Puglia. Per l’arco temporale considerato, 221.066 gravide hanno ricevuto almeno una prescrizione farmaceutica durante la gravidanza (80,4% della popolazione selezionata). Inoltre il 36,5% delle donne con un parto nel periodo considerato ha ricevuto almeno una prescrizione farmaceutica nel trimestre precedente la gravidanza e il 50,7% nel trimestre successivo al parto.
I farmaci più prescritti in gravidanza rientravano nella categoria terapeutica del sangue e degli organi emopoietici (55,9%), seguiti dagli antimicrobici per uso sistemico (41,5%), dai farmaci del sistema genito-urinario e ormoni sessuali (25,5%), dai preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali (14,9%), dai farmaci dell’apparato gastrointestinale e metabolismo (13,5%) e da quelli del sistema respiratorio (10,5%). Nel Rapporto OsMed vengono inoltre riportati i primi 30 principi attivi più prescritti nel corso della gravidanza (vedi Tabella 1).

Tabella 1. Primi 30 principi attivi più prescritti in gravidanza e distribuzione per trimestre⁷

* denominatore: gravidanze che arrivano al terzo trimestre (esclusione dei parti avvenuti tra 20-27 settimane di gestazione)

La classificazione del rischio teratogeno

Negli anni alcuni enti si sono impegnati nella classificazione del rischio teratogeno da farmaci: la Food and Drug Administration statunitense, l’Australian Drug Evaluation Committee australiano, il Farmaceutiska Specialiteter i Sverige svedese, il Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie tedesco e il WGR, ente non nazionale. Si tratta in sostanza di sistemi di categorizzazione dei principi attivi utili per sintetizzare il rischio dei farmaci in gravidanza ma non sempre, purtroppo, del tutto coerenti tra loro. Questi strumenti, seppur semplici e immediati, hanno dei limiti: infatti non sempre la categoria a rischio è controindicata in gravidanza, perché è fondamentale valutare l’indicazione prescrittiva per poterlo stabilire. Inoltre un farmaco può essere teratogeno o fetotossico in una determinata epoca gestazionale ma non necessariamente in un’altra.
Una delle classificazioni più utilizzate è quella australiana, elaborata dall’Australian Drug Evaluation Committee (ADEC), un organo dell’ente pubblico australiano Therapeutic Goods Administration (TGA). La classificazione è stata sviluppata da un’équipe di esperti che hanno considerato i principi attivi presenti sul mercato australiano e assegnato loro la categoria indicata sulla base delle prove disponibili in relazione al rischio teratogeno.
La categoria A comprende i farmaci assunti da un vasto campione di donne in gravidanza senza un aumento della frequenza di malformazioni, effetti indesiderati o tossici per il feto (per esempio salbutamolo, progesterone).
La categoria B include i farmaci assunti in gravidanza da un numero più limitato di donne che non hanno mostrato di causare malformazioni al feto. In particolare nella sottocategoria B1 gli studi sugli animali non mostrano un aumento del rischio fetale (per esempio azitromicina), nella B2 gli studi sugli animali sono inesistenti o insufficienti e quelli disponibili non evidenziano rischi per il feto (per esempio fosfomicina), nella B3 gli studi sugli animali mostrano un effetto teratogeno, il cui significato nell’uomo rimane dubbio (per esempio beclometasone).
La categoria C include farmaci che causano, o si ha il sospetto che causino, effetti dannosi al feto o al neonato, potenzialmente reversibili, non malformativi (per esempio enoxaparina).
La categoria D include i principi attivi responsabili di malformazioni o di tossicità feto-neonatale. La categoria X comprende farmaci il cui rischio di danno fetale è così elevato che non devono essere usati in gravidanza (per esempio tretinoina).

Fonti teratologiche

Reprotox è una banca dati di teratologia e tossicologia riproduttiva aggiornata costantemente dal Reproductive Toxicology Center, una fondazione no profit statunitense. L’utilità di questa banca dati risiede soprattutto nella completezza e aggiornamento rispetto ai testi e alle classificazioni citate e nella sua facilità d’uso: per ciascun principio attivo sono riportati gli studi in vitro, nell’animale di laboratorio e nell’uomo e i relativi effetti sulla fertilità maschile e femminile, sulla gravidanza e sull’allattamento. Tutti i dati riportati sono costantemente aggiornati e revisionati da un team di esperti. Questo strumento è estremamente utile per il teratologo, ma può essere di difficile interpretazione per il lettore meno esperto, che potrebbe trovarsi disorientato di fronte all’elenco della letteratura, non interpretata dal teratologo clinico.
D’altra parte i testi citati, rispettivamente il Manuale di teratologia prodotto dagli autori statunitensi10 e quello degli autori del Centro di teratologia tedesco¹¹, sono entrambi di grande utilità, in quanto riportano numerose monografie sull’uso di farmaci in gravidanza e in allattamento, sintetizzando gli studi clinici e riportando anche la valutazione del teratologo esperto, che si rivela di ausilio per il lettore privo di competenze specifiche. I testi riportano i principi attivi presenti nei rispettivi mercati di competenza, per cui è consigliabile la consultazione di entrambe le fonti.
La Tabella 2 illustra i principi attivi maggiormente prescritti in gravidanza con la relativa valutazione del profilo di rischio a partire dalla classificazione elaborata dalla Therapeutic Goods Administration (TGA)⁸, dalla banca dati di teratologia e tossicologia riproduttiva Reprotox⁹, e da alcuni tra i più autorevoli testi di riferimento come quello di Briggs¹⁰ e quello di Schaeffer¹¹.
La Tabella 2 mostra il profilo di rischio delle formulazioni maggiormente prescritte in gravidanza, buona parte delle quali sono associate a una valutazione di rischio non aumentato e compatibile con l’uso nel periodo gestazionale.

Tabella 2. Confronto del profilo di rischio dei principi attivi maggiormente prescritti in gravidanza

* da 9-11 modificato

D’altra parte tra i 30 principi attivi più prescritti in gravidanza vi sono farmaci per i quali è segnalato o suggerito un aumento del rischio di danno embrio-fetale. L’utilizzo di queste molecole è associato al trattamento di condizioni acute, croniche o legate alla gravidanza, a partire da una valutazione attenta dei possibili rischi e vantaggi della terapia individuata per la specifica indicazione. Nello stesso tempo tale utilizzo suggerisce la necessità di gestire con maggiore appropriatezza, per esempio in epoca preconcezionale in vista della gravidanza, alcuni trattamenti, in particolare per le patologie croniche preesistenti.
Il monitoraggio dei flussi informativi, anche in termini di valutazione puntuale del profilo di rischio embrio-fetale, può dunque rappresentare un utile contributo alle attività svolte nell’ambito della farmacovigilanza, finalizzate all’identificazione, alla valutazione e alla prevenzione di possibili criticità correlate all’uso dei medicinali, a sostegno di una valutazione complessiva del rapporto beneficio/rischio dei trattamenti.