La ginecomastia indotta da farmaci

Sono diversi i farmaci che possono far insorgere una ginecomastia; oltre a quelli noti, nella Rete nazionale di farmacovigilanza sono stati recentemente registrati casi associati a farmaci finora quasi mai segnalati, come la rosuvastatina e la tamsulosina

Le caratteristiche della ginecomastia

In particolari condizioni il tessuto ghiandolare delle mammelle maschili può proliferare e aumentare di volume, fino ad acquisire l’aspetto proprio di un seno femminile. Questo fenomeno, di natura benigna e generalmente reversibile, viene indicato con il termine ginecomastia (dal greco gyné donna e mastós mammella).
La ginecomastia può interessare una sola mammella o entrambe, presentandosi al tatto come una massa dalla consistenza gommosa che si estende in maniera concentrica al di sotto dell’areola. L’aumento di volume più o meno marcato del tessuto ghiandolare mammario può essere accompagnato da una sensazione di fastidio o dolore. Talvolta l’accumulo di tessuto adiposo a livello mammario può essere scambiato per una ginecomastia vera e propria. Questo fenomeno, particolarmente frequente nei soggetti in sovrappeso, viene definito pseudoginecomastia. Spesso accade che ginecomastia e pseudoginecomastia siano contemporaneamente presenti nello stesso soggetto.
Sebbene non costituisca un pericolo per la salute, la ginecomastia può causare disturbi di carattere psicologico, legati all’alterazione dell’aspetto fisico del proprio corpo.

Eziologia e fisiopatogenesi

La proliferazione del tessuto ghiandolare mammario è stimolata in maniera fisiologica dagli estrogeni e inibita dagli androgeni. Pertanto l’insorgenza di ginecomastia è generalmente dovuta a un aumento del rapporto estrogeni/ androgeni liberi circolanti o a una alterazione dell’effetto di questi ormoni sui rispettivi recettori intracellulari presenti nel tessuto mammario.
La maggior parte dei casi di ginecomastia è di natura fisiologica (ginecomastia neonatale, puberale e senile). A volte la ginecomastia può essere idiopatica (25% circa dei casi)1 o, più raramente, secondaria a patologie che influiscono sui livelli degli ormoni sessuali circolanti (per esempio neoplasie testicolari o surrenali, cirrosi epatica, ipertiroidismo, ipogonadismo, obesità, sindrome da rialimentazione).2 Infine, una parte consistente di tutti i casi di ginecomastia, pari a circa il 20%, viene ritenuta di natura iatrogena.1

I farmaci in causa

I farmaci in grado di causare ginecomastia sono numerosi (vedi Tabella 1) e altrettanto numerosi sono i principi attivi che in letteratura sono stati associati all’insorgenza di questo disturbo.3 Fra i principi attivi utilizzati in terapia noti per causare conmaggiore frequenza una ginecomastia ci sono gli estrogeni esogeni, gli antiandrogeni, gli inibitori dell’enzima 5alfa-reduttasi, lo spironolattone e la cimetidina.
La ginecomastia da antiandrogeni (come bicalutamide o flutamide) si verifica attraverso l’azione antagonista rispetto a testosterone e diidrotestorene sulle ghiandole mammarie. Inoltre, a causa dell’inibizione del meccanismo di feedback negativo indotto dagli androgeni endogeni sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, gli antiandrogeni determinano un incremento dei livelli di testosterone circolante il quale, a sua volta, è convertito a livello periferico in estradiolo, aumentando così il rapporto estrogeni/androgeni. Generalmente la ginecomastia si presenta durante il primo anno di terapia con questi farmaci e interessa il 40-70% dei pazienti trattati a lungo termine.4 Gli inibitori dell’enzima 5alfa-reduttasi (come finasteride o dutasteride), invece, agiscono impedendo la conversione di testosterone in diidrotestosterone. Di conseguenza, il testosterone circolante non convertito viene trasformato in estradiolo dalle aromatasi, aumentando così il rapporto estrogeni/androgeni. Ciò provoca un aumento dell’1-2%circa del rischio d’insorgenza di ginecomastia nei pazienti trattati.
Lo spironolattone, antagonista del recettore dell’aldosterone utilizzato nel trattamento dell’ipertensione arteriosa, presenta sia un’attività di tipo antiandrogenico sia un’attività di tipo estrogenico. E’ in grado, infatti, di indurre ginecomastia già dopo il primomese di terapia, con una incidenza che appare dose-dipendente.3
Tra gli inibitori dei recettori istaminici H2, la cimetidina sembra essere il principio attivo che più frequentemente può causare ginecomastia: uno studio epidemiologico retrospettivo suggerisce un rischio relativomaggiore di 7 per i pazienti trattati con cimetidina e una relazione fortemente dose-dipendente.5
Altri esempi di farmaci che possono indurre ginecomastia sono gli inibitori delle proteasi utilizzati nella terapia antiretrovirale (per esempio saquinavir o lopinavir), gli antipsicotici (per esempio aloperidolo), diversi chemioterapici (per esempio metotrexato o ciclofosfamide) e prodotti di origine naturale contenenti fitoestrogeni (per esempio il latte di soia).4

Le segnalazioni nella Rete

Considerando le schede di sospetta reazione avversa da farmaci inserite nella Rete nazionale di farmacovigilanza al 31 dicembre 2012, il maggior numero di segnalazioni di ginecomastia riguarda farmaci per i quali tale effetto avverso è noto (bicalutamide, dutasteride, flutamide, finasteride e l’associazione furosemide/spironolattone). Tuttavia, attraverso il monitoraggio periodico delle segnalazioni inserite nella Rete, il Gruppo di lavoro per l’analisi dei segnali, istituito dall’Agenzia italiana del farmaco, ha identificato alcuni casi di ginecomastia associati a due farmaci per i quali il disturbo non era noto o ancora poco documentato: rosuvastatina e tamsulosina (rispettivamente 4 e 7 segnalazioni).6 Da un’analisi più approfondita, la ginecomastia sembra essere un raro effetto avverso plausibilmente correlato a tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (cioè le statine). Per la tamsulosina, invece, non sono noti né effetti del farmaco sugli ormoni sessuali né ulteriori casi pubblicati. I segnali provenienti dai sistemi di sorveglianza passiva non rappresentano prove conclusive di una relazione causa-effetto tra farmaco ed evento, ma sono utili strumenti per fornire un’informazione precoce su un possibile problema di sicurezza legato all’utilizzo dei farmaci in commercio.

Che cosa fare in caso di ginecomastia

Qualora si sospetti una ginecomastia indotta da farmaco, è opportuno valutare la possibilità di sospendere la terapia in corso. In alcuni casi può essere utile la riduzione del dosaggio o la sostituzione del farmaco sospetto con un altro appartenente alla stessa classe o che abbia una associazione più debole con l’insorgenza di ginecomastia.3 L’esamemammografico permette di distinguere con certezza una pseudoginecomastia da una ginecomastia vera. Esami di laboratorio sono invece necessari per individuare possibili altre cause, con controllo della funzione renale, epatica e tiroidea e titolazione degli ormoni circolanti.2
La ginecomastia iatrogena è generalmente reversibile entro 6 mesi-1 anno dall’insorgenza. Se la sospensione del farmaco durante questo periodo non risultasse sufficiente o non fosse attuabile (per esempio con gli antiandrogeni), può essere presa in considerazione la possibilità di iniziare una terapia a base di tamoxifene 20mg al giorno. Infatti, benché questo farmaco non sia approvato per tale indicazione, i dati di letteratura suggeriscono un tasso di risposta che si aggira intorno al 50-80% dei casi, con i primi segni di miglioramento riscontrabili dopo circa unmese di trattamento.3 Nei rari casi in cui sia il dechallenge del farmaco sia la terapia con tamoxifene risultassero inefficaci, in accordo con le necessità del paziente, si può ricorrere alla chirurgia o alla radioterapia.

Tabella 1 – Elenco dei farmaci che possono causare ginecomastia

Farmaci che frequentemente causano ginecomastia1
Antiandrogeni	Bicalutamide, flutamide, finasteride, dutasteride
Antipertensivi	Spironolattone
Antiretrovirali	Inibitori delle proteasi (saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir), inibitori della trascrittasi inversa (stavudina, zidovudina, lamivudina)
Esposizioni ambientali	Fenotrina (antiparassitario)
Ormoni esogeni	Estrogeni, prednisone (adolescenti sesso maschile)
Farmaci gastrointestinali	Bloccanti dei recettori istaminergici H2 (cimetidina)

Farmaci che possono causare ginecomastia1
Antimicotici	Ketoconazolo (uso orale prolungato)
Antipertensivi	Calcioantagonisti (amlodipina, diltiazem, felodipina, nifedipina, verapamil)
Antipsicotici (prima generazione)	Aloperidolo, olanzapina, paliperidone (alte dosi), risperidone (alte dosi), ziprasidone
Antiretrovirali	Efavirenz
Chemioterapici	Metotrexato, ciclofosfamide, carmustina, etoposide, citarabina, melfalan, bleomicina, cisplatino, vincristina, procarbazina
Ormoni esogeni	Androgeni (abuso negli atleti)
Farmaci gastrointestinali	Inibitori di pompa protonica (omeprazolo)
Farmaci cardiovascolari	Fitoestrogeni (prodotti a base di soia, ingestione di elevate quantità)

Farmaci che sono causa improbabile o molto rara di ginecomastia1

Miscellanea

Amiodarone, amfetamine, aripiprazolo, atorvastatina, captopril, cetirizina, clonidina, ciproterone acetato, dasatinib, diazepam, dietilstilbestrolo, digossina, domperidone, entecavir, etanolo, fenofibrato, fluoxetina, gabapentin, eroina, imatinib, isoniazide, lisinopril, loratadina, marijuana, metadone, metronidazolo, misoprostolo, Mytosterone®, paroxetina, penicillamina, ftalati, pravastatina, pregabalin, ranitidina, rosuvastatina, sulindac, sulpiride, sutinib, teofillina, venlafaxina

Dati della Rete nazionale di farmacovigilanza (segnalazioni)2
	Bicalutamide (44), dutasteride (31), flutamide (28), finasteride (26), furosemide/spironolattone (21), ranitidina (15), potassio (14), spironolattone (14), domperidone (12), lansoprazolo (11), omeprazolo (9), esomeprazolo (7), tamsulosina (7), canrenone (6), risperidone (6), atorvastatina (5), rosuvastatina (4)

1: contenuto adattato da Pharmacotherapy 2012;32:1123-40
2: farmaci riportati come causa sospetta di ginecomastia in almeno 4 segnalazioni. I principi attivi sono elencati in ordine decrescente per numero totale di segnalazioni (tra parentesi). Dati aggiornati al 31/12/2012