L’ipoglicemia del piccolo Osvaldo

Ipoglicemia e betabloccanti: nuove evidenze dal mondo reale e dalla letteratura scientifica

L’ipoglicemia è una reazione avversa nota ai betabloccanti. Il meccanismo ipotizzato comprende l’inibizione diretta della gluconeogenesi epatica e del rilascio pancreatico di glucagone, probabilmente mediato dall’antagonismo sui recettori β-2 adrenergici.^2,3,4,5,6
Neonati e bambini sono a più alto rischio di ipoglicemia per via di un aumentato utilizzo di glucosio negli stati di digiuno e delle minori riserve di glicogeno.⁷
A oggi, non è ancora stato chiarito quali farmaci di questa classe siano più frequentemente associati all’induzione di ipoglicemia e se le loro caratteristiche farmacologiche giochino un ruolo potenziale nell’induzione di questa reazione avversa.
Allo scopo di quantificare l’associazione tra l’esposizione ai diversi betabloccanti e il rischio di segnalazione di ipoglicemia in pazienti pediatrici, abbiamo effettuato un’analisi caso-non caso nidificata su report di sospetta reazione avversa notificati nel database di segnalazione spontanea americano FAERS.
Abbiamo, quindi, estratto i report inseriti dal 2000 al 2019 in cui fosse coinvolto almeno un betabloccante. Dei 117.963 casi individuati, dopo aver manualmente escluso le segnalazioni con informazioni incomplete e i duplicati, sono stati selezionati 83.954 report; tra questi, 1.465 riportavano ipoglicemia, di cui più del 20% coinvolgeva la popolazione pediatrica.
Per ogni singolo betabloccante è stato stimato il Reporting Odds Ratio (ROR) e il suo intervallo di confidenza al 95% (IC95). Il ROR sulla base di quanto spontaneamente segnalato nell’ambito delle attività di farmacovigilanz, misura il rischio di andare incontro alla comparsa di una reazione avversa da farmaco. È quindi un parametro in grado di quantificare l’associazione tra l’utilizzo di un farmaco nella pratica clinica quotidiana e l’aumento (statisticamente significativo o meno) dell’attività di reporting. Se il ROR è statisticamente significativo, vuol dire che il numero di segnalazioni di reazioni avverse che ha coinvolto quel farmaco eccede quello che ci saremmo aspettati sulla base delle pregresse conoscenze; tale concetto di disproporzionalità è indice di un possibile “segnale” di sicurezza. ROR statisticamente significativi sono risultati per nadololo (ROR: 6,98, IC95 da 5,40 a 9,03), seguito da celiprololo (ROR: 2,35, IC95 da 1,35 a 4,10), propranololo (ROR: 2,14, IC95 da 1,87 a 2,46) e bisoprololo (ROR: 1,42, IC95 da 1,25 a 1,61).
Dopo la rimozione delle segnalazioni che riportavano altri farmaci sospetti oltre ai betabloccanti o farmaci concomitanti per cui l’effetto ipoglicemizzante è noto, il nadololo e il propranololo non solo hanno mantenuto la significatività statistica, ma il segnale di disproporzione è aumentato, sebbene con ampi intervalli di confidenza, rispettivamente 14,95 (IC95 da 10,62 a 21,06) e 5,67 (IC95 da 4,53 a 7,11).
Per indagare quali parametri farmacodinamici e farmacocinetici dei betabloccanti siano potenzialmente associati all’induzione di ipoglicemia, è stato impiegato un approccio statistico innovativo, accoppiando i dati delle analisi di farmacovigilanza con la diversa selettività per i recettori β-1 e la diversa emivita di ogni farmaco appartenente a questa classe.
Poiché i report pediatrici sono risultati significativamente più associati, da un punto di vista statistico, all’ipoglicemia rispetto agli adulti (p=0,0001), sono stati selezionati solo i casi e i non casi emersi nei bambini, i quali sono stati appaiati 1:1 per età, sesso e farmaci ipoglicemizzanti concomitanti.
Su questa coorte selezionata è stata stimata l’eventuale associazione tra i due parametri farmacologici e il rischio di segnalazione di ipoglicemia attraverso una regressione logistica, sotto forma di Odds Ratio (OR) aggiustato. È emerso che un’emivita superiore alle 10 ore si associava positivamente al rischio di segnalazione di ipoglicemia (OR: 2,23). La selettività per β-1 si è invece rivelata associata a una diminuzione del rischio di ipoglicemia.
Infine, è stata condotta una revisione sistematica della letteratura per confrontare le evidenze emerse da un contesto di pratica clinica con i dati forniti dai trial clinici. A causa dell’elevata eterogeneità degli studi, si è osservata un’ampia variazione della frequenza di insorgenza di ipoglicemia (da 0,5% a 10%), con un tasso di incidenza che diminuiva all’aumentare della dimensione del campione. Dall’analisi del FAERS si evince, quindi, che il nadololo è associato a un rischio 6 volte maggiore di segnalazione di ipoglicemia rispetto agli altri betabloccanti. A tal proposito non esistono dati in letteratura: a oggi questa è la prima analisi che ha dimostrato ipoglicemia indotta da tale classe di farmaci nella popolazione pediatrica, accoppiando dati di farmacovigilanza con la caratterizzazione del profilo farmacocinetico dei singoli betabloccanti.
I risultati del nostro studio supportano l’ipotesi secondo cui i betabloccanti non selettivi abbiano una maggior probabilità di indurre ipoglicemia⁸ e il rischio di segnalazione è risultato aumentato anche al crescere dell’emivita del farmaco. Nonostante le limitazioni intrinseche di questo tipo di analisi, come l’impossibilità di stimare il rischio assoluto per mancanza di dati di prescrizione totali, questo studio fornisce indicazioni utili di supporto ai clinici nella scelta del farmaco più appropriato.⁹
Per confermare i risultati ottenuti sono necessari ulteriori studi prospettici osservazionali su larga scala.