L’inaspettata follia di Paola
Paola è una signora di 63 anni con problemi di stitichezza cronica. Nel corso degli anni i diversi lassativi non l’hanno aiutata a risolvere il disturbo, al punto che il medico decide di prescriverle una terapia con prucalopride (2 mg/die), un farmaco en- trato recentemente in commercio per la cura della stitichezza. Il giorno stesso la donna incomincia la terapia ma, a distanza di poche ore dall’assunzione della prima compressa di prucalopride, inizia a manifestare disturbi di tipo psichico quali alluci- nazioni e disorientamento seguiti da prostrazione, perdita dell’equilibrio e di memoria.
Tali reazioni si manifestano con entità clinica rilevante al punto da arrivare a mettere in pericolo la vita della paziente, la qua- le esprime intenzioni suicidarie.
Nonostante la tempestiva interruzione della terapia farmacologica, i sintomi, in particolare la difficoltà di deambulazione do- vuta alla perdita di equilibrio, si protraggono per qualche giorno, diminuendo di intensità con il passare del tempo, fino ad arrivare alla completa guarigione. Paola non ha mai sofferto di disturbi simili, e non ha nessuna condizione concomitante o predisponente all’insorgenza della reazione avversa, inoltre la sua storia medica non suggerisce nessuna predisposizione a patologie neurologiche.
Uno degli elementi a supporto della diagnosi di patologia iatrogena, oltre al fatto che il quadro clinico non evidenzia una potenziale spiegazione alternativa, è il dechallenge positivo: i sintomi in seguito all’interruzione della terapia non sono ri- comparsi.
Varie ipotesi patogenetiche
La prucalopride è entrata in commercio in Europa nel 2009 come procinetico efficace nella cura della stitichezza severa, ma non è stata approvata dalla FDA per l’utilizzo negli Stati Uniti. Il farmaco è indicato per la stitichezza in quanto, agendo da agonista sul recettore serotoninergico 5HT4, favorisce i movimenti peristaltici dell’intestino. L’utilizzo della prucalopride è riservato alle donne, dato che la sicurezza e l’efficacia di utilizzo da parte degli uomini non è stata ancora stabilita in studi clinici controllati.
Trattandosi di un farmaco di recente commercializzazione, la letteratura internazionale è carente di articoli riguardanti eventi avversi non noti. Il caso di Paola rappresenta la prima segnalazione di sospetta reazione avversa psichiatrica relativa all’assunzione di prucalopride presente nelle Rete nazionale di farmacovigilanza. La scheda tecnica del farmaco non riporta tra gli effetti indesiderati tale tipo di reazione, mentre sono note reazioni avverse a carico del sistema nervoso quali cefalea, capogiri e più raramente tremori.
Il meccanismo patogenetico con cui la prucalopride è in grado di causare effetti psichici non è stato mai descritto tuttavia, trattandosi di un agonista serotoninergico, è plausibile il diretto coinvolgimento di questo trasmettitore nella comparsa dei sintomi psicotici. L’implicazione della serotonina nell’insorgenza degli eventi avversi psicotici è supportata dal fatto che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono causare disturbi simili. Analogamente alla prucalopride, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina aumentano il tono centrale serotoninergico e sono stati riportati casi di pazienti che hanno manifestato disforia e intenzioni suicidare.1,2
E’ da considerare inoltre un possibile coinvolgimento della dopamina: numerosi studi farmacologici hanno evidenziato la presenza di interazioni tra il sistema dopaminergico e quello serotoninergico. Nello specifico, la serotonina favorisce il rilascio di dopamina attraverso i recettori collocati nel proencefalo. L’attivazione dei recettori 5HT4 ha come effetto un aumento dei livelli di dopamina nella substantia nigra, condizione notoriamente associata all’insorgenza di fenomeni psicotici.3
Un altro possibile meccanismo, che potrebbe aver contribuito a causare disturbi psichiatrici nella paziente, è una variazione delle concentrazioni di GABA, causata direttamente dalla prucalopride.4 Infatti anche le alterazioni del sistema GABAergico sembrano giocare un ruolo nelle psicosi; è stato rilevato che i pazienti schizofrenici possiedono un ridotto numero di neuroni GABAergici a livello delle regioni limbiche e nella corteccia prefrontale.5
Alla luce di quanto detto, benché l’eziologia della reazione avversa di Paola non sia nota, i meccanismi possibili e plausibili sono molteplici.
- Am J Psychiatry 2006;163:813-21. CDI
- N Engl J Med 1991;324:420. CDI NS
- Biol Psychiatry 2013;74:122-9. CDI
- Front Integr Neurosci 2013;19:7-25. CDI
- Brain Res Bull 2001;55:579-84. CDI NS
Tatiana Brusadelli, Carla Carnovale, Paolo Pellegrino, Valentina Perrone, Marta Gentili, Dionigi Salvati e Sonia Radice
UO Farmacologia Clinica, Servizio di Farmacovigilanza, AO L. Sacco-Polo Universitario, Milano