Interazioni farmacologiche e fumo

Fumo di sigaretta: che cosa si sta inalando?

Negli ultimi anni si è sviluppata sempre più una coscienza igienico-sanitaria che sta gradualmente portando a stili di vita e di alimentazione più sani. Il consumatore di ogni livello socio- culturale è oggigiorno in grado di leggere gli ingredienti del prodotto che intende acquistare e di fare una scelta in base alle sue conoscenze sui potenziali fattori di rischio, allergie o indicazioni dietetiche. La “Composizione del prodotto” è ormai disponibile su tutte le confezioni. O quasi tutte, manca infatti sul pacchetto di sigarette. Questo è il paradosso di una società sempre più attenta e sensibile a stili di vita sani e corretti.

Può il farmaco comportarsi in modo diverso nel fumatore?

Il fumo di tabacco contiene più di 4.000 sostanze.¹ Molte di queste sono cancerogene, nocive in acuto e in cronico, potenziali fattori di rischio per numerose patologie correlate. Alcune di queste sostanze, per esempio la nicotina, inducono dipendenza e quindi una maggior probabilità di continuare a fumare permolti anni, esponendosi anche alle altre... 3.999 sostanze. Il fumatore deve essere consapevole che l’esposizione a questo miscuglio di sostanze non solo espone al rischio di patologie, ma può anche alterare l’effetto terapeutico dei farmaci; il fumo di tabacco puòmodificare l’efficacia e la tollerabilità di numerosi farmaci, agendo sulle loro caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche.²
L’impatto dell’interazione fumo e farmaci non è trascurabile considerando che in Italia circa un quinto della popolazione fuma, e nel mondo si contano circa 1,3 miliardi di fumatori. Inoltre, in alcune categorie di pazienti (per esempio coloro che assumono farmaci per disturbi neuropsichiatrici) l’alta comorbilità con il fumo di sigaretta rende più probabile la risposta imprevista al trattamento farmacologico, sia in termini di efficacia sia di potenziali eventi avversi.

Il problema dell’interazione tra farmaci

In generale l’interazione tra farmaci modifica nell’intensità e nella durata gli effetti farmacologici degli stessi. L’interazione farmacocinetica tra farmaci è nota come il fattore più rilevante per l’insorgenza di eventi avversi. La principale interazione tra fumo di tabacco e farmaci è a livello farmacocinetico. La modifica di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione di un farmaco può portare non solo a una efficacia modificata (per esempio un effetto terapeutico ridotto)ma anche a un’alterata tollerabilità, con aumentata incidenza di eventi avversi anche gravi.
Numerose sono le interazioni tra farmaci e fumo a causa degli effetti di quest’ultimo sull’attività degli isoenzimi metabolici del citocromo P450. La famiglia del citocromo P450 (CYP) consiste di numerosi isoenzimi (circa 30 identificati a oggi) localizzati a livello epatico e in minor misura nell’apparato respiratorio, gastrointestinale, renale, cutaneo e nel sistema nervoso centrale. Circa 7 di questi isoenzimi metabolizzano la maggior parte dei farmaci.
Le interazioni tra farmaci e sostanze sono riconducibili a due tipi di fenomeni enzimatici: inibizione e induzione. L’inibizione può avvenire quando c’è un comune legame allo stesso isoenzima, con conseguente competizione e riduzione del metabolismo per la sostanza/farmacomeno affine. Dal punto di vista farmacologico questo si traduce in genere in una aumentata biodisponibilità sistemica del farmaco meno affine, con rischio di sovradosaggio ed eventi avversi. L’induzione consiste invece in una risposta adattativa di maggiore attività dell’isoenzima, con conseguente aumento del metabolismo, ridotta biodisponibilità ed efficacia. A differenza dell’inibizione, l’induzione può richiedere giorni per manifestarsi.

Il fumo come un mix di sostanze

Quali tra le 4.000 sostanze contenute nel fumo di sigaretta possono essere responsabili dell’interazione con i farmaci? Si è visto che gli idrocarburi policiclici aromatici, come benzopirene, antracene, fenantrene, gas come l’ossido di carbonio, e metalli pesanti come cadmio, nichel e cromo sono in grado di indurre inibizione e/o induzione enzimatica.³ E’ interessante notare come la nicotina invece non induca effetti rilevanti di inibizione o di induzione sul citocromo P450. Questi dati hanno importanza sulle scelte terapeutiche relative al trattamento del tabagismo. Quello che invece è ampiamente caratterizzato per la sua rilevanza clinica è l’effetto del complesso mix di sostanze contenute nel fumo di sigaretta. E’ ovvio che la presenza di centinaia di composti rende impossibile una caratterizzazione analitica sistematica di quali componenti siano responsabili di interazioni rilevanti. Il fumatore è comunque e sempre esposto a tutte.

Livelli ematici alterati per antidepressivi, anticoagulanti e farmaci cardiovascolari

L’effetto più caratterizzato del fumo è l’induzione dell’isoenzima CYP1A2. L’attività di CYP1A2 è marcatamente più alta nei fumatori forti che nei non fumatori. Questa induzione dipende dalla quantità di fumo inspirato e quindi dalla quantità delle sostanze inalate. La cessazione da fumo normalizza rapidamente l’attività di CYP1A2, situazione che si raggiunge in una settimana. L’induzione di CYP1A2 corrisponde a un aumentatometabolismo dei farmaci che sonometabolizzati da questo isoenzima. A questo livello, il farmaco che va incontro all’interazione più importante è l’antipsicotico clozapina. L’interazione con il fumo comporta quindi un aumentato metabolismo e una ridotta concentrazione plasmatica del farmaco. Bastano anche 7-12 sigarette al giorno per raggiungere lamassima induzione e quindi la necessità di un aumento del 50% del dosaggio di clozapina per mantenerne le concentrazioni plasmatiche. Ne consegue che la cessazione improvvisa e non controllata del fumo in questi casi può portare a un rapido reversal dell’induzione e a una ridotta clearance dell’antipsicotico con possibile tossicità. Si è osservato come alla cessazione dal fumo i livelli plasmatici di clozapina possano aumentare del 72%. In caso di cessazione dal fumo i dosaggi di clozapina e olanzapina devono essere monitorati e stabilizzati a circa il 10% di riduzione del dosaggio fino al quarto giorno dopo la cessazione.
Precauzioni simili dimonitoraggio sono raccomandate per antidepressivi (per esempio fluvoxamina, dove dosaggi più alti potrebbero essere necessari nei fumatori), ansiolitici e warfarin. Quest’ultimo può andare incontro a un maggiore metabolismo e quindi a unaminore attività anticoagulante a causa dell’interazione con il fumo. Una recentemetanalisi hamostrato come il dosaggio di warfarin dovrebbe essere aumentato del 12% in chi fuma rispetto a quello usato nei non fumatori. Un’altra classe d’isoenzimi su cui agisce il fumo di tabacco è CYP2B6. Alcuni farmaci cardiovascolari come il clopidogrel e il nuovo antiaggregante della stessa classe prasugrel sono convertiti in metaboliti attivi in particolare da CYP1A2 e CYP2B6. Il potenziale aumento di attività di questi farmaci nei fumatori è dimostrato da dati che confermano una ridotta aggregazione piastrinica nei fumatori trattati.

Necessità di informazione e monitoraggio

La lista di interazioni farmacologichemediata dal fumo di sigaretta a livello del citocromo P è lunga e ancora in divenire: betabloccanti, calcioantagonisti, furosemide, teofillina, cortisonici per via inalatoria, contraccettivi. Si pensi che l’interazione avviene anche con la caffeina: il fumatore può infatti arrivare a necessitarne fino a quattro volte la dose per avere la stessa concentrazione plasmatica dei non fumatori, quadruplicando quindi il numero di caffè giornalieri!
La diffusione del fumo di tabacco e il fatto che chiunque ne sia potenzialmente esposto sin dalla nascita in forma passiva contribuisce a una ‘normale consuetudine’ del fenomeno. Di conseguenza oltre all’utilizzo di definizioni giustificative (“il fumo è un vizio” oppure “una cattiva abitudine”) è importante procedere a unamigliore conoscenza e consapevolezza delle conseguenze anche non evidenti, indirette, del fumare.
Dal punto di vista clinico farmacologico è fondamentale conoscere lo status di fumatore e la quantità di sigarette fumate, inmodo da adeguare il trattamento farmacologico alle possibilimodifiche indotte dall’interazione. Anche in caso di cessazione dal fumo la buona pratica impone una riconsiderazione nei dosaggi dei farmaci assunti. Comunque, la cessazione dal fumo deve essere sempre considerata una priorità. Esistono farmaci efficaci nella disassuefazione da fumo, tra cui i sostituti della nicotina e la vareniclina, che tra l’altro non interagiscono con il fumo di sigaretta.