Immunoglobuline endovena in pediatria: eventi avversi immediati e ritardati

La somministrazione endovenosa di immunoglobuline in pediatria trova impiego per un crescente numero di indicazioni. Prime tra tutte, le immunodeficienze primitive e secondarie, ma anche e sempre più frequentemente, le malattie infiammatorie e autoimmuni come la malattia di Kawasaki, la porpora trombocitopenica idiopatica, la sindrome di Guillain-Barrè, le encefalopatie autoimmuni, la miastenia, la polimiosite e l’epilessia. L’uso off-label delle immunoglobuline per via endovenosa si è andato progressivamente estendendo anche all’epoca neonatale dopo che, nel 1987, è stato descritto per la prima volta il loro uso in un caso di anemia emolitica da incompatibilità Rh.¹
Recentemente, la pandemia da SARS-CoV-2 ha fatto emergere un’ulteriore indicazione: la sindrome infiammatoria multisistemica del bambino, nota con l’acronimo di MIS-C (o PIMS-TS). E’, questa, un’entità nosologica molto simile alla malattia di Kawasaki, tipica dell’età pediatrica, che si verifica in rari casi a distanza di alcune settimane dall’infezione da SARS-CoV-2 e che, analogamente a quanto accade nella malattia di Kawasaki, vede nella somministrazione delle immunoglobuline per via endovenosa ad alte dosi (2 g/kg) uno dei capisaldi del trattamento.²
Se il razionale sostitutivo dell’uso delle immunoglobuline (per via endovenosa o sottocutanea) nelle immunodeficienze è ben codificato, il loro meccanismo d’azione nelle malattie autoimmuni o infiammatorie è probabilmente multifattoriale e diverso a seconda della dose e della patologia per la quale vengono impiegate: legame diretto con autoanticorpi, saturazione dei recettori per le immunoglobuline sui macrofagi, opsonizzazione e prevenzione dell’attacco degli immunocomplessi sulle membrane cellulari, azione modulatrice sull’immunità cellulo-mediata, effetto immunosoppressivo o antinfettivo.³
Le formulazioni di immunoglobuline per via endovenosa sono un concentrato di anticorpi - prevalentemente IgG, ma anche IgA e tracce di altre immunoglobuline - provenienti da un pool di 1.000-100.000 donatori sani, insieme a citochine, recettori solubili e altre proteine plasmatiche.⁴ La loro somministrazione, nel bambino come nell’adulto, è ritenuta complessivamente sicura, ma non esente da possibili problemi; in casistiche pediatriche sono stati riportati eventi avversi in una percentuale tra l’1% e il 40%, con una frequenza del 23,5% limitatamente alle patologie neurologiche e del 37,5% nel corso della prima somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa.⁵
Gli eventi avversi possono essere immediati o ritardati.⁶

Eventi avversi immediati

I primi insorgono entro 30-60 minuti dall’inizio dell’infusione, interessano circa il 10% dei pazienti in età pediatrica e si manifestano con sintomi di lieve entità (cefalea, nausea, febbre, brividi e astenia) o di intensità maggiore (vomito, dolore toracico, cefalea intensa, convulsioni), mentre le reazioni anafilattiche sono estremamente rare.^7,8
Gli eventi avversi immediati sono verosimilmente attribuibili alla presenza di eccipienti e stabilizzatori nelle preparazioni di immunoglobuline per via endovenosa, alla formazione di aggregati immunoglobulinici che causano attivazione del complemento o reazioni antigene-anticorpo o a un’infusione troppo veloce. La loro incidenza può essere significativamente ridotta - soprattutto se è già presente una storia di precedenti eventi avversi da immunoglobuline per via endovenosa - rallentando la velocità infusionale, curando l’idratazione del paziente o premedicandolo con paracetamolo, antistaminici e corticosteroidi.^5,9

Eventi avversi ritardati

Fino nel 40% dei pazienti pediatrici trattati (e nel 21% delle infusioni) possono verificarsi reazioni ritardate e tra queste si segnalano la cefalea (il sintomo più frequente e che può presentarsi come evento avverso sia immediato sia tardivo), mialgie, addominalgia e astenia.⁷
Sono, altresì, riportati casi di meningite asettica entro 96 ore dall’infusione.⁸ In un gruppo di 145 bambini con immunodeficit che avevano ricevuto un totale di 1.214 infusioni, nel 44,8% dei pazienti e nel 14,2% delle infusioni si sono verificati eventi avversi (10,6% immediati e 10,2% tardivi); il rischio era maggiore in presenza di precedenti eventi avversi in corso di immunoglobuline per via endovenosa, di infezioni concomitanti, familiarità o storia personale di atopia, età inferiore ai 10 anni e durante la prima somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa (vedi Tabella).

Tabella. Reazioni immediate e ritardate da immunoglobuline per via endovenosa (n = 1.214 infusioni, modificato da rif. 10)

Anche cambiare la preparazione di immunoglobuline per via endovenosa in infusioni successive può favorire l’insorgenza di eventi avversi nel 15-20% dei pazienti mentre non sembra rilevante la concentrazione delle immunoglobuline per via endovenosa (5% o 10%) del prodotto.¹⁰ Un tema ricorrente in letteratura è, infine, quello del profilo di sicurezza di preparazioni di immunoglobuline per via endovenosa contenenti tracce di IgA nei pazienti con deficit di IgA; nel 30% di questi è infatti possibile rinvenire IgE o IgG anti-IgA teoricamente responsabili di eventi avversi anche gravi.¹¹ Nella pratica, il rischio di anafilassi, se anche presente, appare molto raro e praticamente inesistente prima dell’adolescenza. Non c’è quindi motivo per indagare preventivamente i pazienti per identificare un difetto di IgA, né per negare l’infusione di immunoglobuline per via endovenosa a chi eventualmente ne fosse affetto.⁹ Ancora una volta, prudenza nella velocità di infusione, idratazione ed eventuale premedicazione sono i provvedimenti più efficaci da adottare.