Gli effetti avversi dell’uso cronico di cannabis

Uno sguardo a 360 gradi con gli ultimi aggiornamenti sulla farmacovigilanza della cannabis

In Europa, secondo l’Osservatorio Europeo (EMCDDA, 2013)¹, il 22% (70 milioni) dei soggetti tra i 15 e i 64 anni ha usato preparazioni di cannabis (prevalentemente marijuana) a scopo ricreazionale almeno una volta nel corso della vita, il 7% (23 milioni) nell’ultimo anno e il 4% (14 milioni) nell’ultimo mese. Queste percentuali aumentano (17%) se si considera l’uso nell’ultimo anno nella fascia di età 15-24 anni. L’uso di cannabis ha inizio nell’adolescenza e la sua prevalenza è massima tra i 15 e i 24 anni (tarda adolescenza-precoce età adulta), il periodo che corrisponde alla scuola media e all’università, riducendosi drasticamente con l’assunzione di responsabilità lavorative, familiari e sociali. In generale, il rischio e la gravità degli effetti avversi a lungo termine associati all’uso giornaliero di cannabis sono maggiori nell’adolescenza, una fase critica dello sviluppo nella quale il cervello va incontro alla maturazione finale, con la potatura (pruning) di sinapsi in eccesso.^2,3

Dipendenza

L’uso di cannabis è associato a dipendenza (addiction) nel 9% di coloro che l’hanno utilizzata almeno una volta nella vita (lifetime prevalence), nel 17% degli adolescenti e nel 25-50% dei consumatori giornalieri.4 Nonostante l’uso di cannabis sia associato a un rischio di sviluppare dipendenza circa tre volte inferiore a quello di droghe più pesanti (per esempio l’eroina) la prevalenza dell’uso di cannabis è tale che la dipendenza alla cannabis è ormai un problema sociale non meno grave della dipendenza all’eroina. In realtà, nell’ultimo decennio anche la natura di droga leggera della cannabis è andata modificandosi per effetto sopratutto dell’introduzione di nuove tecniche di coltivazione delle varietà tradizionali (Sinsemilla) e di cultivar geneticamente modificate contenenti elevate concentrazioni di tetraidrocannabinolo (THC). Per questo motivo il titolo delle preparazioni di marijuana è andato progressivamente aumentando, passando dal 4% del 1995 all’attuale 12%.^3,4 Forse anche in parte a causa di questa evoluzione, il profilo della dipendenza alla cannabis è diventato sempre più somigliante a quello delle droghe pesanti, con la chiara individuazione e codificazione come entità sintomatologica (DSM-V) di una crisi di astinenza, caratterizzata da forte desiderio di consumare la droga (craving), irritabilità e aggressività, disforia, umore depresso, anoressia, disturbi del sonno e strani sogni, agitazione motoria. Nell’astinenza da cannabis i sintomi fisici sono meno intensi rispetto a quelli dell’astinenza da alcol e da eroina, ma non il craving.⁵ L’astinenza ha un ruolo motivazionale nel consumo di cannabis, come dimostrato dal fatto che i soggetti in astinenza consumano cannabis con lo scopo di attenuarne gli effetti e l’astinenza rende più difficile smettere di consumarla.

CANNABINOIDI PER USO MEDICO REGISTRATI
O IMPORTABILI IN ITALIA

1. Sativex®: è l’unico medicinale contenente cannabinoidi commercializzato in Ita- lia e approvato come antispastico nei casi di sclerosi multipla. E’ una soluzione idroalcolica contenente 27 mg di THC e 25 mg di cannabidiolo per ml di soluzione acquosa contenente 0,4 mg di etanolo per ml. Viene somministrato come spray orale. E’ un antispastico di seconda scelta, dato che viene somministrato nei casi che non rispondono al baclofen. Gli effetti sulla spasticità sono stati studiati in pazienti che non rispondevano adeguatamente ai classici antispastici. Il 42% dei pazienti ha ottenuto miglioramenti e tra questi i tre quarti mostravano entro 4 settimane un miglioramento superiore al 30% rispetto a quelli trattati con placebo.1 Il Sativex® non produce gli effetti psicotomimetici della marijuana fumata.2 Alle dosi massime può produrre capogiri, stanchezza e confusione. Interagisce con l’alcol e i farmaci deprimenti potenziandone gli effetti e la capacità di interferire con la guida.

2. Dronabinol: (-)trans-delta-9-tetraidrocannabinolo sintetico prodotto come medicinale generico (THC Pharm GmbH) e come specialità (Marinol®, Solvay, uSA cap- sule dosate a 2,5, 5 e 10 mg). Indicazioni: antiemetico in corso di chemioterapia; oressizzante in pazienti con HIV.

3. Nabilone: cannabinoide sintetico; antiemetico in corso di chemioterapia. Speciali- tà: Cesamet®, capsule da 1 mg.

4. Galenici:
Bedrocan, cannabis fiori al 22% di THC, cannabidiolo (CBD) <1% in singole dosi da 0,33 g
Bedica, cannabis fiori al 14-17% di THC, CBD <1%
Bedrobinol, cannabis fiori al 14% di THC, CBD <1%
Bediol, cannabis fiori 6,5% THC, CBD 8%

-----------------------
Bibliografia
1. Multiple Sclerosis 2010;16:707-14. CDI NS
2. Expert Opin Drug Saf 2011;10:675-85. CDI

Gateway hypothesis

Uno degli aspetti più controversi dell’epidemiologia della cannabis è la possibilità che il suo uso in età adolescenziale faciliti la transizione verso l’uso di droghe illecite ad alto potenziale d’abuso. Vari meccanismi sono stati proposti per spiegare questa associazione.
Anche se non esplicitamente, la gateway hypothesis prevede che la relazione tra la cannabis e le droghe ad alto potenziale d’abuso sia di natura causale, dovuta cioè alle proprietà della cannabis. Alternativamente, l’associazione tra l’uso di cannabis e di altre droghe potrebbe derivare da una comunanza di fattori individuali, di natura genetica o ambientale (common liability). Per esempio un ridotto controllo degli impulsi o una maggiore tendenza a ricercare la gratificazione (reward seeking), dovuti a fattori di natura genetica, potrebbe determinare una maggiore vulnerabilità individuale nei confronti dell’uso di cannabis e di altre droghe illecite. Un’altra possibilità è che i soggetti che utilizzano la cannabis abbiano una maggiore opportunità di essere esposti ad altre droghe con cui condividono il mercato illegale.⁵ L’ipotesi di una relazione causale tra uso di cannabis e uso di droghe pesanti è indimostrabile con metodi epidemiologici; studi sperimentali preclinici hanno però dimostrato che un’esposizione ripetuta al THC, il principio attivo della cannabis, nel corso dell’adolescenza è associato a un aumento delle proprietà gratificanti e di rinforzo dell’eroina in ratti geneticamente vulnerabili alle droghe.⁵ Perciò in soggetti geneticamente predisposti l’esposizione alla cannabis aumenta il rischio di uso di droghe più pesanti (eroina).

Disturbi cognitivi

L’uso giornaliero di cannabis nel corso dell’adolescenza è associato ad alterazioni dello sviluppo di aree cerebrali di natura cognitiva come il precuneo e l’ippocampo, a una riduzione in età adulta delle funzioni cognitive, con riduzione globale del quoziente intellettivo, a un ridotto rendimento scolastico e a una maggiore frequenza di interruzione degli studi.
Lo studio del metabolismo e dell’ossigenazione locale attraverso l’imaging cerebrale (risonanza magnetica funzionale, tomografia a emissione di positroni), combinato allo studio neuropsicologico delle funzioni cognitive ha dimostrato che nei consumatori giornalieri adulti una normale performance cognitiva è ottenuta attraverso il reclutamento di altre aree cerebrali, la cui funzione supplisce al malfunzionamento delle aree normalmente deputate a quelle funzioni.
Pertanto la mancanza di alterazioni cognitive evidenziabili attraverso i test neuropsicologici non esclude l’esistenza di deficit funzionali associati a un uso pesante di cannabis. Studi longitudinali escludono che le alterazioni cognitive a lungo termine associate all’uso di cannabis siano antecedenti all’uso stesso, anche se non possono dimostrarne la relazione causale.³

Schizofrenia

L’uso regolare di cannabis raddoppia il rischio di sviluppare una psicosi di tipo schizofrenico (da 7/1.000 a 14/1.000). Questo rischio si raddoppia (dal 10 al 20%) anche nel caso di soggetti che hanno un parente di primo grado affetto da psicosi.⁶
L’uso di cannabis anticipa l’emergenza di sintomi psicotici di 2-6 anni in soggetti predisposti in rapporto alla frequenza dell’uso, alla potenza delle preparazioni di cannabis e alla precocità dell’esposizione. Se esistesse un rapporto causale tra uso di cannabis e insorgenza di schizofrenia, all’aumento della prevalenza dell’uso di cannabis avvenuto negli anni ’80 e ’90 dovrebbe corrispondere un aumento dei casi di schizofrenia rispetto agli anni precedenti. Due studi hanno confermato questa predizione ma altri due hanno dato risultati negativi e un quinto studio del 2008 concludeva che era troppo presto per trarre conclusioni. Purtroppo non sono disponibili studi più recenti.^4,7

Altri effetti avversi

La cannabis è considerata una droga dotata di un indice di mortalità acuta vicina allo zero. L’uso pesante di cannabis è tuttavia associato a disturbi di natura cardiovascolare e respiratoria. Sono stati riportati casi di morte improvvisa in soggetti fumatori di marijuana affetti da disturbi cardiaci, nei quali la causa di morte è stata attribuita agli effetti cardiostimolanti della cannabis.⁸
Il fumo pesante di cannabis è associato a un maggior rischio di bronchite cronica, aumentato rischio di infezioni polmonari e di cancro del polmone. Tuttavia in questi studi l’uso di tabacco costituisce un elemento di confondimento che non consente di trarre conclusioni sull’effettivo ruolo del fumo di cannabis in tali condizioni.

REGIONE CHE VAI EROGAZIONE CHE TROVI

La specialità medicinale Sativex® è dotata di autorizzazione all’immissione in commercio (AIC), mentre le preparazioni a base di infiorescenze femminili sono prive di AIC e pertanto utilizzabili solo come materia prima per l’allestimento di preparazioni magistrali da parte delle farmacie su ricetta medica non ripetibile e con onere economico a carico del paziente. L’assunzione di tali preparazioni può avvenire per via orale (attraverso la preparazione di tisane o diluizione di soluzioni oleose) o per via inalatoria (tramite appositi vaporizzatori).
A livello nazionale, Sativex® viene erogato gratuitamente attraverso le farmacie ospedaliere su prescrizione di Centri autorizzati (previa compilazione di un apposito registro AIFA), limitatamente ai “pazienti con spasticità moderata-grave affetti da sclerosi multipla e inadeguata risposta ad altri antispastici”.
Nel corso di questi ultimi anni le varie Regioni hanno disciplinato in modo diverso l’erogazione gratuita di cannabinoidi anche per altre condizioni cliniche. Nel 2012 la Regione Veneto con specifica Legge Regionale (LR 38/2012) e successiva delibera applicativa (DGRV 2526/2014) ha consentito l’erogazione gratuita di tutti i cannabinoidi (Sativex® e preparazioni magistrali) per i pazienti affetti da “grave spasticità da lesioni midollari non rispondenti alle terapie raccomandate”, previa predisposizione di un Piano terapeutico rilasciato da Centri autorizzati ed erogazione diretta da parte delle farmacie ospedaliere.
Nel luglio 2014, la Giunta della Regione Emilia-Romagna ha emanato la legge “Disposizioni organizzative per l’erogazione di farmaci a base di cannabinoidi per finalità terapeutiche nell’ambito del Servizio Sanitario Regionale” riguardante sia i medicinali (Sativex®), per i quali si precisa che vanno osservate le indicazioni contenute nel prontuario terapeutico regionale, sia le preparazioni magistrali a base dei principi attivi cannabinoidi. Sarà la commissione regionale del farmaco a individuare gli ambiti di utilizzo appropriati per le preparazioni. La legge distingue l’ambito ospedaliero o struttura assimilabile da quello territoriale. Per il primo viene specificato che i farmaci cannabinoidi prescritti dal medico specialista devono essere allestiti e dispensati dalla farmacia ospedaliera, con spesa a carico del Servizio Sanitario Regionale (SSR); ciò si applica anche in caso di prosecuzione del trattamento in sede di dimissione. La spesa rimane a carico SSR anche nei casi in cui il trattamento venga iniziato in ambito domiciliare se la prescrizione viene fatta da un medico dipendente o convenzionato con il SSR mediante l’impiego del ricettario SSR. Qualunque sia l’ambito di prescrizione, fermo restando quanto previsto dal Prontuario Terapeutico Regionale per le specialità medicinali (Sativex®), l’impiego dei farmaci cannabinoidi deve avvenire, in ogni caso, nell’ambito di un protocollo che evidenzi l’obiettivo terapeutico, la sicurezza nell’uso dei farmaci e i criteri di followup del paziente. È data facoltà alla Regione di elaborare proposte e pareri sull’utilizzo appropriato dei farmaci cannabinoidi per finalità terapeutiche nell’ambito del SSR.
Nel maggio del 2013 la Giunta della Regione Lombardia, in ottemperanza a quanto disposto dall’AIFA, ha individuato i centri autorizzati per la diagnosi e la cura della sclerosi multipla per natalizumab, fingolimod e Cannabis sativa. Inoltre ai fini del corretto utilizzo dei farmaci, delta-9-tetraidrocannabinolo compreso, viene ribadita la necessità dell’inserimento delle schede AIFA di monitoraggio intensivo nei tempi e modi previsti dall’agenzia.

Chiara Biagi1, Monia Donati1, Umberto Gallo2, Mauro Venegoni3
1 Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, unità di Farmacologia, università di Bologna
2 Dipartimento Interaziendale Politiche del Farmaco, uLSS 16, Padova
3 Centro Regionale di Farmacovigilanza Regione Lombardia