Farmaci e Gran Premio di Monza: i pericoli dell’alta velocità

L’Autodromo Nazionale di Monza è famoso nel mondo per le velocità raggiunte, ma è anche il luogo di molti incidenti e morti. Come le corse automobilistiche, così nello sviluppo dei farmaci può essere pericoloso andare troppo veloci e ci possono essere dei disastri.
Nelle agenzie regolatorie il processo di approvazione attraverso una corsia preferenziale più rapida (il cosiddetto fast track) mira ad accelerare la disponibilità dei nuovi farmaci sul mercato. Il desiderio è di fornire rapidamente le nuove medicine ai pazienti che hanno una malattia grave. In ogni caso ci sono enormi ritorni economici per le aziende produttrici che guidano i loro prodotti in una corsia più rapida per vincere la gara e commercializzare i propri prodotti prima di quelli dei concorrenti.

Le corsie preferenziali americane

La FDA in aggiunta al programma per i farmaci orfani ha quattro vie rapide di approvazione, tenendo anche presente che i farmaci possono essere candidati per più di una via rapida contemporaneamente. Mentre la “Accelerated approval track” (l’approvazione accelerata) e le “Priority reviews” (le revisioni prioritarie) mirano a rendere più celere la registrazione del farmaco, la “Breakthrough therapy” (la terapia innovativa) e la “Fast-track designation” (il riconoscimento di una corsia preferenziale) aiutano nello sviluppo del farmaco.

Fast track

La prima delle procedure di corsia preferenziale (chiamata appunto fast track) è nata nel 1988. Questa via enfatizza la comunicazione precoce tra FDA e azienda farmaceutica. Essa consente alle aziende di avere una “revisione rapida” dei loro farmaci. Le aziende sottopongono all’FDA le informazioni appena sono disponibili invece di presentare i dati dopo che sono stati completati tutti gli studi clinici.

Priority review

Questa procedura è iniziata nel 1992, nel periodo nel quale sono comparsi i nuovi farmaci per l’infezione da HIV. L’FDA avrebbe dato priorità alla revisione dei farmaci per i quali ci fossero prove di miglioramento nella diagnosi, prevenzione o trattamento di malattie gravi. Una revisione prioritaria può anche essere concessa se ci sono prove di miglioramento nella sicurezza dei farmaci. La FDA mira a prendere una decisione sul farmaco entro 6 mesi invece degli usuali 10 mesi. E’ la corsia preferenziale più spesso usata dalle aziende farmaceutiche per ottenere più rapidamente l’approvazione dei propri prodotti.

Accelerated approval

Alcuni farmaci hanno effetti positivi su esiti surrogati. La FDA può accelerare l’approvazione di un farmaco basandosi sugli esiti surrogati se c’è un bisogno insoddisfatto per il trattamento di una malattia grave.

Breakthrough therapy

Se ci sono evidenze preliminari che un farmaco sia meglio di un altro nel trattamento di una malattia grave, può avere l’etichetta di terapia “breakthrough”. In tal caso la FDA accelera il processo di approvazione e fornisce anche una guida per un efficiente programma di sviluppo del farmaco.

Le corsie preferenziali canadesi

L’Agenzia Health Canada può assegnare una revisione prioritaria ai farmaci per malattie gravi per le quali non ci siano altri trattamenti disponibili in Canada o nel caso il farmaco apporti un miglioramento significativo. L’obiettivo per una revisione prioritaria è di concluderla entro 180 giorni invece degli usuali 300 giorni.

Le corsie preferenziali europee

I farmaci che sono di maggior interesse per la salute pubblica o vere e proprie innovazioni terapeutiche possono ottenere una valutazione accelerata dall’EMA. Il Comitato per i prodotti medicinali a uso umano (CHMP) può ridurre il tempo per rivedere una richiesta di commercializzazione a 150 giorni. Un esempio recente è l’approvazione accelerata dell’idarucizumab per far fronte al bisogno di un antidoto agli effetti anticoagulanti del dabigatran.

Australia

A oggi in Australia non ci sono corsi epreferenziali per l’approvazione dei farmaci. E’ stato proposto però che l’approvazione di un farmaco dovrebbe essere rapida se la FDA l’ha etichettato come “breakthrough”.

Vie rapide in aumento

Ci sono prove che il numero di farmaci approvati grazie alle corsie preferenziali sia in aumento. Uno studio statunitense ha trovato che tra il 1987 e il 2014 sono stati approvati con una procedura rapida 774 nuovi farmaci e che c’era un significativo aumento annuale nel numero di farmaci registrati con tali procedure.¹
L’approvazione rapida di nuovi farmaci per il cancro è stata chiamata “Sviluppo di farmaci in velocità”.² Tra il 2002 e il 2012 l’FDA ha approvato 65 farmaci oncologici per 127 indicazioni. La maggior parte di queste approvazioni si basava su esiti diversi rispetto alla sopravvivenza globale. Alcuni farmaci sono stati approvati senza che ci fossero effetti statisticamente significativi sulla sopravvivenza globale. Su 42 indicazioni ottenute con procedure accelerate nel 79% dei casi l’approvazione si era basata solo sui tassi di risposta.³
Gli studi presentati per l’approvazione con corsia preferenziale possono essere trial clinici piccoli, non randomizzati, di fase 2. Ciò può portare a un alto tasso di errori statistici, per cui l’efficacia di un farmaco in studio può apparire maggiore di quella che in realtà è. L’errore può essere riconosciuto solo se c’è un successivo studio di fase 3, che però può essere difficile da organizzare se il farmaco è già stato messo in commercio a seguito di un processo di approvazione accelerato.²
Se l’approvazione di un farmaco si basa su dati preliminari, alcuni dei costi per ottenere più dati passano sulle spalle del sistema sanitario. Questo significa anche che i pazienti saranno trattati senza la stretta supervisione a cui sarebbero sottoposti negli studi pre marketing. E’ un paradosso che le approvazioni per via accelerata non possano ridurre le diseguaglianze nella cura.⁴

Sicurezza

Un problema con le approvazioni rapide è che il numero dei pazienti trattati è probabilmente piccolo e la durata del trattamento può essere breve. Ciò significa che non possono essere riconosciuti effetti avversi rari o che compaiono a lungo termine. Gli effetti avversi emergono solo dopo che il nuovo farmaco è stato approvato e utilizzato senza le limitazioni dei protocolli dei trial clinici.
Alcuni studi hanno confermato che i farmaci che vengono approvati rapidamente hanno probabilmente problemi di sicurezza. Questo rischio è più alto rispetto a quello dei farmaci approvati secondo le procedure usuali.
Una revisione di 434 nuovi farmaci approvati in Canada tra il 1995 e il 2010 ha trovato che il 19,4% di questi prodotti ha avuto successivamente problemi di sicurezza. Per i primi 112 farmaci approvati con queste procedure rapide la probabilità di avere problemi si sicurezza gravi è stata addirittura del 34,2%.⁵
Un’analisi di 96 farmaci oncologici approvati dalla FDA includeva 58 molecole approvate con la revisione prioritaria e 29 con procedure accelerate. E’ stato calcolato il tasso di revisione della scheda con le caratteristiche tecniche del prodotto dividendo il numero di revisioni della scheda stessa per il numero di mesi nel quale il farmaco è stato sul mercato. Il tasso di revisione delle caratteristiche tecniche del prodotto per i farmaci approvati in via prioritaria era 5,14 rispetto a 2,59 per i farmaci che non avevano seguito questa strada. I farmaci approvati per via accelerata avevano un tasso di revisione di 7,15 rispetto a 3,39 per quelli approvati per via tradizionale.⁶

Ci sono alcuni esempi (riportati di seguito) di farmaci che si sono “schiantati” dopo essere stati approvati con una procedura accelerata.

Ponatinib

Il ponatinib è stato sottoposto a una procedura di approvazione accelerata ed è stato approvato dalla FDA per la leucemia nel 2012. Questa decisione era fondata soprattutto su uno studio non pubblicato di fase 2. Meno di un anno dopo la sua commercializzazione il ponatinib è stato sospeso. Man mano che si raccoglievano nuovi dati emergeva che il farmaco aumentava il rischio di trombosi. Nei dati preliminari non c’erano state segnalazioni di trombosi arteriose ma al follow up a lungo termine venivano riportati eventi avversi vascolari nel 48% dei pazienti.⁷
La sospensione dal commercio è durata solo per alcune settimane. Il ponatinib è stato poi reimmesso in commercio con indicazioni più limitate.

Alosetron

L’alosetron è un antagonista del recettore 5HT3 usato per il trattamento della sindrome del colon irritabile. Sebbene non si trattasse di un trattamento salva vita, è stato inserito nella corsia di approvazione rapida dall’FDA. C’erano alcune preoccupazioni riguardo agli effetti avversi dell’alosetron, ma è stato comunque messo in commercio negli Stati Uniti nel 2000.
Entro pochi mesi ci furono segnalazioni post marketing di complicazioni gravi come la colite ischemica. L’azienda ritirò spontaneamente il farmaco dal commercio, ma nel 2002 la FDA raccomandò che venisse nuovamente commercializzato con indicazioni più restrittive.⁸

Rofecoxib

Gli inibitori della COX-II portavano con sé la promessa di un effetto analgesico senza gli effetti avversi gastrointestinali degli altri FANS. Al rofecoxib è stata così assegnata una approvazione rapida in paesi come il Canada. E’ stato approvato nel 1999.
A partire dal 2004 sono emerse prove che associavano il rofecoxib a eventi avversi cardiovascolari, inclusi alcuni decessi. Il farmaco fu ritirato dal commercio in tutto il mondo. Un’analisi successiva ha rilevato che le agenzie regolatorie avevano le informazioni riguardo all’aumentato rischio di eventi cardiovascolari ben prima di quando il rofecoxib sia stato ritirato dal commercio.⁹

Troglitazone

La procedura di revisione rapida del troglitazone è stata completata dalla FDA in sei mesi e il farmaco è stato approvato all’inizio del 1997. Pochi mesi dopo il farmaco è stato approvato anche in Gran Bretagna per il trattamento del diabete. Presto, però, vennero segnalati casi di insufficienza epatica, tanto che prima della fine del 1997 il troglitazone è stato ritirato in Gran Bretagna, mentre è rimasto in commercio negli Stati Uniti fino al 2000.¹⁰

Gefitinib

Dopo una procedura di approvazione accelerata, il gefitinib è stato approvato negli Stati Uniti per il trattamento del cancro del polmone. Gli studi post marketing non hanno mostrato alcun beneficio clinico per i pazienti. Una richiesta di approvazione per il mercato europeo è stata pertanto rifiutata e negli Stati Uniti è stato vietato di trattare con il farmaco nuovi pazienti.¹¹
Oggi si hanno maggiori conoscenze sulla genetica del cancro del polmone. Il gefitinib è ancora disponibile negli Stati Uniti, in Europa e in altri paesi ma solo per i pazienti portatori di particolari mutazioni genetiche.

Il confronto tra EMA e FDA

La maggior parte della letteratura che analizza i rischi dell’approvazione per vie rapide riguarda la FDA. In media l’approvazione di un nuovo farmaco impiega 6 mesi di più in Europa rispetto agli Stati Uniti. Una ragione è che negli Stati Uniti alla maggior parte dei farmaci oncologici viene concessa una revisione prioritaria.¹² Che un nuovo farmaco appaia prima negli Stati Uniti o in Europa dipende anche da quando viene sottoposta la domanda di commercializzazione.
Uno studio italiano ha trovato che l’agenzia regolatoria che per prima approva un farmaco impone meno restrizioni rispetto all’agenzia che lo fa in un tempo successivo. Sono emerse anche differenze nelle decisioni della FDA e dell’EMA sullo stesso farmaco. Per esempio, il bevacizumab può essere usato in Europa come parte di un trattamento per le pazienti con un tumore della mammella. L’FDA ha dato al bevacizumab un’approvazione per via accelerata, ma successivamente ha revocato questa indicazione perché i rischi potenziali superavano i benefici.¹³

Farmacovigilanza

Se i farmaci vengono approvati più rapidamente e in uno stadio più precoce del loro sviluppo, bisogna che ci sia più sorveglianza dopo la commercializzazione. Ciò significa avere conferme sull’efficacia ma anche un attento monitoraggio sugli effetti avversi.
Le agenzie regolatorie possono approvare piani di gestione del rischio per monitorare i farmaci dopo la loro commercializzazione. E’ importante assicurare che questi piani siano implementati e che vengano fatti gli ulteriori trial. Nell’aprile 2006 la FDA ha annunciato che stava per sospendere la propria approvazione della lutropina. Questo farmaco era stato approvato con una procedura accelerata nel 2004 con la richiesta di condurre trial post marketing, ma il fatto è che questi studi non sono mai stati fatti.¹⁴
Una recente revisione sulle attività della FDA ha rilevato che l’Agenzia si è sforzata di tracciare la sicurezza dei farmaci che sono stati approvati con procedure accelerate. I dati devono essere completi, accurati e puntuali. La revisione ha trovato che le informazioni sugli studi post marketing erano spesso inaccurate o non aggiornate.¹⁵ E’ anche importante che ogni sistema di farmacovigilanza abbia personale sufficiente e formato per analizzare i dati.

Conclusioni

Le procedure di approvazione accelerata possono dare al paziente un accesso più rapido ai nuovi farmaci. Comunque li espone anche prima ai pericoli. Poiché alcuni dei rischi legati allo sviluppo dei farmaci vengono in tal modo trasferiti sui pazienti, è importante che essi siano informati sui pericoli delle vie rapide di approvazione.
Negli Stati Uniti ai farmaci può essere data un’approvazione accelerata anche se non sono in realtà un avanzamento rilevante. Questo ci sembra un rischio non necessario, che l’Europa per ora ha ampiamente evitato. Paesi come l’Australia devono essere cauti se tendono a dare approvazioni all’autorizzazione sulla base delle decisioni della FDA.¹⁶
E’ fondamentale che documenti come il Riassunto delle caratteristiche del prodotto indichino chiaramente se un farmaco è stato approvato sulla base di dati preliminari. Occorre anche che ci sia una valutazione in itinere dei farmaci che sono stati approvati con procedure accelerate. Ciò significa investire più risorse nella sorveglianza post marketing, specialmente perché alcuni effetti avversi possono impiegare anni per emergere.
Le corsie veloci possono essere eccitanti ma accelerare troppo può portare a uno schianto.