Farmaci antiepilettici in gravidanza: quali rischi per lo sviluppo fetale?

In un articolo apparso su Focus Farmacovigilanza nel 2014 sono stati discussi i principali effetti avversi dei farmaci antiepilettici.¹ In tale articolo veniva sottolineato come l’assunzione di questi farmaci durante la gravidanza possa comportare un aumento del rischio di malformazioni fetali e come l’entità di questo rischio vari in rapporto al tipo e alla dose del farmaco somministrato.
Lo scopo di questo nuovo articolo è di fornire un aggiornamento delle conoscenze al riguardo e di informare i lettori sui recenti provvedimenti presi dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) e, di conseguenza, dall’AIFA per limitare l’impiego di valproato, il farmaco associato con il più alto livello di rischio per il nascituro.¹

Le disposizioni regolatore

Le attuali disposizioni regolatorie stabiliscono che “il valproato non deve essere usato nelle bambine e nelle donne in età fertile a meno che altri trattamenti si siano dimostrati inefficaci o non tollerati”. Sono state stabilite inoltre controindicazioni particolari per le donne in età fertile e per la gravidanza. Per le donne in età fertile, il valproato è controindicato salvo il caso in cui vengano garantite le condizioni previste dal Programma di prevenzione delle gravidanze, la cui natura è specificata in dettaglio dalla normativa.² Per quanto riguarda le donne in gravidanza, la tipologia di controindicazione varia in rapporto al tipo di patologia. Nel disturbo bipolare, il valproato è sempre controindicato in gravidanza, mentre nell’epilessia “il valproato è controindicato in gravidanza, salvo il caso in cui non sia possibile un trattamento alternativo adeguato”. Le disposizioni AIFA stabiliscono inoltre che per le donne in età fertile in terapia con valproato potrebbe rendersi necessaria una rivalutazione clinica del trattamento per stabilire se i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza siano soddisfatti. Questo articolo di Focus si propone di approfondire in particolare i rischi connessi all’utilizzo del valproato, in confronto al rischio associato ad altri farmaci antiepilettici, in pazienti con epilessia in terapia farmacologica durante la gravidanza.

I dati di EURAP

Anche se un’associazione tra assunzione di farmaci antiepilettici in gravidanza e malformazioni fetali è stata identificata verso la fine degli anni Sessanta, le conoscenze sul rischio associato a specifici farmaci sono progredite in modo decisivo nell’ultimo decennio grazie ai dati generati da diversi registri prospettici.^3-6 La valutazione globale di questi dati indica che il livello di rischio può essere considerato basso per lamotrigina, oxcarbazepina e levetiracetam, moderatamente più elevato per carbamazepina, fenitoina e topiramato, ancora maggiore per il fenobarbital e massimo per il valproato. Particolarmente significativi a questo riguardo sono i più recenti risultati del registro internazionale EURAP, che prevede un follow-up dei nati sino a 12 mesi, un dettaglio importante poiché alcune malformazioni maggiori spesso sono identificate solo a distanza di alcuni mesi dalla nascita. I dati, pubblicati sulla rivista Lancet Neurology nell’aprile 2018,⁶ si riferiscono a 7.355 gravidanze in donne trattate in monoterapia con 8 farmaci antiepilettici maggiori: lamotrigina (n=2.514), carbamazepina (n=1.957), valproato (n=1.381), levetiracetam (n=599), oxcarbazepina (n=333), fenobarbital (n=294), topiramato (n=152) e fenitoina (n=125). Una dose-dipendenza del rischio teratogeno è stata evidenziata solo per lamotrigina, carbamazepina, fenobarbital e valproato. Per questo motivo, i risultati relativi a questi ultima farmaci vengono riportati in Tabella 1 separatamente per gruppo di dose.

Tabella 1. Frequenza di malformazioni maggiori in seguito a esposizione in utero a 8 farmaci antiepilettici in monoterapia⁶

Anche se il registro EURAP non include donne non trattate con antiepilettici, il rischio associato all’esposizione a lamotrigina (dosi ≤325 mg/die), levetiracetam e oxcarbazepina non si discosta di molto da quello atteso nella popolazione generale. Per il valproato, oltre al rischio teratogeno (tra le diverse anomalie segnalate, di particolare rilievo l’aumento del rischio di spina bifida e altri difetti del tubo neurale), è stato inoltre descritto un aumento del rischio di sviluppare nel corso dei primi anni di vita deficit cognitivi (particolarmente dopo esposizione prenatale a dosi ≤1.000 mg/die), autismo, disturbi dello spettro autistico e disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).^7-10 E’ inoltre rilevante segnalare come il maggiore rischio di effetti teratogeni associato alla politerapia con farmaci antiepilettici (rispetto all’uso degli stessi farmaci in monoterapia) sia attribuibile in larga misura alla presenza di valproato nei casi esposti a politerapia.^11,12

Che cosa fare in gravidanza

Nella grande maggioranza dei casi, la necessità di mantenere una terapia farmacologica durante la gravidanza non è in discussione, ma l’evidenza di differenze nel livello di rischio tra un farmaco e l’altro va tenuta presente nella scelta della terapia nelle pazienti in età fertile. Sulla base dei dati sopra riassunti, l’EMA ha attivato una serie di restrizioni e di raccomandazioni, fatte proprie dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), mirate a minimizzare l’esposizione a valproato in gravidanza. Queste misure sono state rafforzate nel 2018 in seguito all’emergere di un’inadeguata consapevolezza del rischio sia tra i prescrittori sia tra le pazienti.^13,14
L’attuale Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto stabilisce che “il valproato... non deve essere utilizzato in bambine, adolescenti, in donne in età fertile e donne in gravidanza, a meno che i trattamenti alternativi siano inefficaci o non tollerati, a causa del suo elevato potenziale teratogeno e del rischio di disturbi dello sviluppo in neonati esposti in utero al valproato... Preferibilmente, valproato deve essere prescritto in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile come formulazione a rilascio prolungato per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche. La dose giornaliera deve essere divisa in almeno due singole dosi... I rischi e i benefici devono essere attentamente riconsiderati durante rivalutazioni regolari del trattamento, in pubertà e con urgenza quando una donna in età fertile trattata con valproato pianifica o inizia una gravidanza. Le donne in età fertile devono usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento ed essere informate dei rischi associati all’uso di valproato durante la gravidanza... Il prescrittore deve accertarsi che alla paziente siano fornite informazioni complete sui rischi nonché i materiali pertinenti, come un opuscolo informativo per la paziente, al fine di aiutare la sua comprensione dei rischi”.¹⁵ A questo riguardo, viene sottolineata la necessità di attuare misure di prevenzione della gravidanza.

La Dear Doctor letter di AIFA

Secondo la ‘Dear Doctor letter’ inviata da AIFA ai medici italiani il 6 agosto 2018¹ il medico prescrittore deve assicurarsi che:

• sia stata valutata la situazione personale per ogni caso, che la paziente sia stata coinvolta nella discussione, che la paziente sia stata responsabilizzata, che le siano state presentate le diverse opzioni terapeutiche e che abbia compreso i rischi e le misure necessarie alla minimizzazione di tali rischi
• tutte le pazienti siano state valutate per quanto riguarda la potenzialità di andare incontro a una gravidanza
• la paziente abbia compreso e accettato i rischi di malformazioni congenite e di disturbi dello sviluppo neurologico, inclusa la gravità di tali rischi, per i bambini esposti a valproato in utero
• la paziente abbia compreso la necessità di sottoporsi a un test di gravidanza prima dell’inizio della terapia e nel corso del trattamento, se necessario
• la paziente abbia ricevuto consulenza sulla contraccezione e sia in condizione di rispettare la necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, senza interruzione, per tutta la durata della terapia con valproato
• la paziente abbia compreso la necessità di una rivalutazione clinica regolare (per lo meno annuale) della terapia da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o del disturbo bipolare
• la paziente abbia compreso la necessità di consultare il proprio medico appena decida di pianificare una gravidanza per garantire una tempestiva valutazione e passaggio a un trattamento alternativo prima del concepimento e prima dell’interruzione della contraccezione
• la paziente abbia compreso la necessità di consultare urgentemente il medico di riferimento in caso di gravidanza
• la paziente abbia ricevuto la “Guida per la paziente”
• la paziente abbia confermato di aver compreso i rischi e le conseguenti necessarie precauzioni associate all’uso di valproato (sottoscrizione del “Modulo annuale di accettazione del rischio”).

Queste disposizioni valgono anche nel caso di donne non sessualmente attive, salvo il caso in cui il prescrittore non abbia ragioni evidenti che indichino che non sussista alcun rischio di gravidanza.
La lettera AIFA include anche un allegato con istruzioni più dettagliate in merito a:

1. uso di valproato nelle bambine 
2. necessità di escludere la gravidanza prima di cominciare il valproato 
3. uso di un metodo contraccettivo efficace 
4. rivalutazione annuale della terapia da parte di uno specialista 
5. impiego del “Modulo annuale di accettazione del rischio” (all’inizio della terapia, al momento della rivalutazione della terapia e comunque almeno annualmente 
6. che cosa fare con il trattamento con valproato al momento della pianificazione della gravidanza e durante la gravidanza 
7. compiti specifici del farmacista, per esempio la consegna della Carta per la paziente.

I medici sono allertati che gli stampati dei medicinali contenenti valproato saranno aggiornati conseguentemente. Si raccomanda inoltre che le donne che dovessero restare incinte mentre assumono valproato vengano arruolate nel Registro europeo delle gravidanze esposte a farmaci antiepilettici (EURAP). E’ infine previsto l’inserimento di una specifica avvertenza sul confezionamento esterno dei prodotti medicinali a base di valproato.

Le modalità di impiego di valproato in gravidanza

Sono disponibili in letteratura documenti prodotti da società scientifiche che forniscono raccomandazioni sulle modalità ottimali di impiego del valproato nel contesto delle restrizioni regolatorie.¹⁶ In alcune pazienti il valproato può essere l’unico farmaco in grado di controllare adeguatamente le crisi epilettiche e l’importanza del controllo delle crisi non deve essere sottovalutata in quanto alcuni tipi di crisi sono associati a rischio di mortalità e morbilità. A questo riguardo, vi è consenso sulla necessità di razionalizzare la terapia, con eventuale sostituzione del valproato con farmaci alternativi ove indicato, con largo anticipo rispetto al concepimento.¹⁶ Il rapporto rischio/beneficio di una modifica della terapia durante la gravidanza può non essere favorevole per l’unità materno-fetale, ed esistono in particolare evidenze di perdita o deterioramento del controllo delle crisi in donne che avevano sospeso l’assunzione di valproato durante la gravidanza.¹⁷ Come riconosciuto anche dall’Agenzia regolatoria, è noto che per alcune donne con epilessia potrebbe non essere possibile sospendere il valproato e si renda necessario continuare il trattamento in gravidanza, con appropriata valutazione specialistica. E’ pertanto opportuno sottolineare l’importanza di promuovere l’alleanza tra specialisti nella gestione delle pazienti. L’EMA raccomanda inoltre che “le bambine e le donne alle quali sia stato prescritto valproato non interrompano il trattamento con questo farmaco senza consultare il proprio medico, perché tale interruzione potrebbe avere effetti avversi non solo su loro stesse, ma anche sul prodotto del concepimento”.¹⁸