FANS e alterazioni dello sviluppo neuronale?

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono tra le classi di farmaci più usate in gravidanza,¹ e sono disponibili in commercio anche come farmaci da banco, questo ne facilita l’accesso alle future madri e limita il controllo da parte del medico curante e del ginecologo.
L’azione antinfiammatoria, analgesica e antipiretica dei FANS deriva come noto dall’inibizione della sintesi di prostaglandine proinfiammatorie, tramite il blocco dell’enzima ciclossigenasi (COX). Le isoforme COX, in particolare la COX-2, sembrano tuttavia giocare, in modelli animali, un ruolo importante nello sviluppo cerebrale del feto.^2,3 Per questo motivo, l’inibizione delle COX da parte dei FANS in gravidanza potrebbe, in linea teorica, comportare alterazioni dello sviluppo neuronale nel bambino.

Le prove dalla letteratura

A oggi gli studi sviluppati per cercare di comprendere la possibile associazione tra l’uso di FANS in gravidanza e lo sviluppo neuronale hanno portato a risultati contrastanti con conclusioni che a volte identificano un possibile rischio,^4,5 mentre altre volte non evidenziano alcun tipo di associazione.^6,7
Recentemente un gruppo di lavoro olandese ha svolto uno studio8 allo scopo di analizzare il rischio associato all’utilizzo di FANS in gravidanza, ponendosi come obiettivo anche quello di identificare i potenziali problemi metodologici che potrebbero manifestarsi in sede di analisi dei dati. Questo studio epidemiologico ha coinvolto 6.876 madri (e relativi figli). Lo studio è stato condotto distribuendo questionari volti a verificare l’esposizione materna ai FANS in gravidanza, e nel trimestre precedente, e altri questionari volti a verificare il livello di sviluppo neuronale dei bambini a un anno e mezzo, a tre e a cinque anni d’età. Questo primo set di cinque questionari è stato consegnato alle madri, mentre un sesto questionario è stato compilato dagli insegnanti di scuola elementare allo scopo di valutare lo sviluppo neurocomportamentale dei bambini all’età di 6 anni.
L’utilizzo di FANS in gravidanza (n=473), basandosi sui risultati grezzi estrapolati dai questionari consegnati alle madri, è associato a un incremento significativo del rischio di insorgenza di problemi di attenzione in tutte le tre fasce di età prese in considerazione. Tale rischio è attenuato nell’analisi che tiene conto delle covariate, ma resta comunque significativo a un anno e mezzo (differenza media di rischio sul punteggio: 0,27, limiti di confidenza al 95% da 0,07 a 0,46) e a tre anni di età (differenza media di rischio sul punteggio: 0,3, limiti di confidenza al 95% da 0,12 a 0,48). L’esposizione a FANS nel trimestre precedente il concepimento (n=1.286) non è invece associata a un incremento del rischio.
Nella valutazione dei questionari posti agli insegnanti non emerge invece alcun problema di attenzione all’età di 6 anni nei bambini esposti ai FANS (differenza media di rischio sul punteggio: -0,24, limiti di confidenza al 95% da -1,23 a -0,76).

I limiti dello studio

Gli autori svolgono quindi un importante analisi metodologica volta a cercare di identificare i possibili bias che comportano i risultati controversi degli studi e individuano due importanti problemi metodologici che possono concorrere all’alterazione dei risultati dello studio:

• il primo problema identificato è un indication bias: i FANS vengono utilizzati per trattare condizioni come la febbre, il dolore o gli stati infiammatori. Queste stesse condizioni potrebbero rappresentare un fattore di rischio differenziale per lo sviluppo neuronale. Sfortunatamente anche in questo studio non è possibile stratificare la popolazione in base all’indicazione per la quale il FANS è stato utilizzato;
• il secondo problema viene descritto come information bias e si riferisce agli studi che come fonte di informazioni si basano sui questionari forniti alle madri. Le madri tendono a sovrastimare eventuali problemi dei figli, dunque per una più corretta analisi dei risultati sarebbe importante avere a disposizione più fonti da cui attingere. In questo studio⁸ gli esiti risultano essere notevolmente diversi nel momento in cui il questionario è stato posto agli insegnanti invece che alle madri. Gli insegnanti vengono considerati una fonte più affidabile e oggettiva, per via della loro professione che porta a osservare quotidianamente più bambini impegnati a svolgere attività in cui è necessaria la concentrazione.

I risultati contrastanti

I principali studi osservazionali in letteratura riportano a loro volta dei risultati non conclusivi, nel dettaglio:

• uno studio analizza l’esposizione ad acido acetilsalicilico nel corso delle prime 20 settimane di gravidanza e il quoziente intellettivo (QI) dei bambini all’età di 4 anni. I bambini esposti avevano un QI significativamente superiore;⁶
• uno studio valuta l’esposizione ad acido acetilsalicilico e a paracetamolo nella prima metà della gravidanza. La popolazione esposta ai farmaci era associata in maniera statisticamente significativa a un decremento del QI all’età di 4 anni;⁴
• uno studio analizza l’esposizione ad acido acetilsalicilico a bassa dose in gravidanza con vari esiti, tra cui alcuni riguardanti lo sviluppo neurocomportamentale a 5 anni. La popolazione esposta non aveva esiti comportamentali significativamente differenti rispetto ai non esposti.⁷

Questi risultati contrastanti possono in parte essere spiegati dai numerosi fattori confondenti in sede di analisi e dalla difficoltà intrinseca di analizzare in maniera formalmente corretta dal punto di vista epidemiologico un’associazione valutabile esclusivamente sul lungo termine, come quella presa in esame.

E il paracetamolo?

Tra i farmaci utilizzabili in gravidanza come analgesici e antipiretici non FANS, un ruolo di primo piano è ricoperto dal paracetamolo.⁹ Gli studi che valutano la sicurezza, anche a livello di neurosviluppo, dell’esposizione pre e perinatale al paracetamolo sono numericamente superiori e, nonostante venga considerato come uno dei farmaci più sicuri in gravidanza,¹⁰ una recente revisione¹¹ e un importante studio osservazionale¹⁰ non escludono dei possibili rischi a livello dello sviluppo neuronale e comportamentale.

In conclusione, allo stato attuale, le prove sul possibile effetto neurotossico dell’esposizione pre-natale a FANS restano molto deboli. Considerate le discrepanze tra i risultati disponibili, resta comunque valido il monito di limitare l’utilizzo dei FANS in gravidanza e di farlo solo nelle condizioni in cui c’è un’effettiva necessità e sotto stretto controllo medico, senza mai ricorrere all’autoprescrizione.