Eventi avversi da Cannabis per uso medico

Le indicazioni all’uso medico

Tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD) sono le principali sostanze attive della Cannabis sativa e tra i bersagli farmacologici hanno entrambi i recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2), il recettore del peptide correlato al gene della calcitonina, i canali ionici ligando dipendenti dei recettori 5-HT3A umani e altri canali ionici ed enzimi. L’azione di THC e CBD su questi recettori è responsabile delle loro attività terapeutiche, che vanno dal sollievo dal dolore alle proprietà antiemetiche, antiepilettiche e anti craving.
L’Italia ha riconosciuto legalmente la Cannabis a uso medico nel 2006. Nel 2016 è stata autorizzata la produzione italiana di Cannabis e lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze ha iniziato a coltivare e trattare la Cannabis in un ambiente controllato e standardizzato, secondo le Good Manufacturing Practice. La Cannabis terapeutica può essere prescritta come preparazione magistrale, come estratto in olio, filtro per decotto e sacchetti per inalazione attraverso un dispositivo autorizzato.
In Italia la Cannabis a uso medico è autorizzata e rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale per le seguenti condizioni mediche:

- analgesia nelle malattie che coinvolgono la spasticità associata a dolore (sclerosi multipla, lesione del midollo spinale) resistente alle terapie convenzionali
- analgesia nel dolore cronico (con particolare riferimento al dolore neuropatico) in cui il trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei o con cortisone o oppioidi si sia rivelato inefficace
- effetto anticinetosico e antiemetico nella nausea e nel vomito causati da chemioterapia, radioterapia, terapie per l’HIV, che non possono essere ottenuti con i trattamenti tradizionali
- effetto stimolante dell’appetito nella cachessia, nell’anoressia, nella perdita dell’appetito nei pazienti con cancro o nei pazienti con AIDS e nell’anoressia nervosa, che non possono essere ottenuti con trattamenti standard
- effetto ipotensivo nel glaucoma resistente alle terapie convenzionali
- riduzione dei movimenti involontari del corpo e del viso nella sindrome di Gilles de la Tourette, che non può essere ottenuta con trattamenti standard.

Recenti prove mostrano gli effetti positivi dell’uso di Cannabis medica sia come trattamento di prima linea sia in associazione ad altre terapie in tutte le condizioni cliniche sopra menzionate, identificando la Cannabis come valida opzione terapeutica.
Il gruppo di ricerca in Farmacovigilanza, Fitovigilanza e Farmacoepidemiologia dell’Università degli Studi di Firenze, in collaborazione con il CERFIT (Centro di Riferimento Regionale in Fitoterapia) e l’Istituto Superiore di Sanità, ha effettuato un’analisi delle schede di segnalazione di sospetti eventi avversi (adverse events, AEs) a prodotti contenenti Cannabis a uso medico, raccolti nel database Italiano di Fitovigilanza.

I risultati dell’analisi

Durante il periodo di studio (2006-2018) sono state raccolte in totale 103 segnalazioni di sospetti eventi avversi riguardanti l’uso di Cannabis medica, di cui 61 (59%) segnalati da sanitari operanti in Toscana. Sono state escluse dall’analisi 8 segnalazioni a causa della mancanza di informazioni rilevanti per la valutazione clinica. L’elevato numero di segnalazioni provenienti dalla Toscana, in totale 53, sono riconducibili all’uso consolidato in questa regione della Cannabis medica e alla conoscenza da parte dei medici prescrittori e degli altri operatori sanitari delle procedure di segnalazione di sospetta ADR.
Nella maggioranza erano donne (n=41, 77,3%), con un’età media di 62 anni. Di tutte le segnalazioni valutate, 39 (73,6%) sono state definite non gravi e solo in 2 casi la gravità dell’evento non era specificata. La maggior parte degli eventi avversi riportati (n=45, 84,9%) ha avuto come esito una “risoluzione completa” o un “miglioramento”. Solo 2 casi risultavano irrisolti al momento della compilazione della scheda di segnalazione.
Il dolore neuropatico e il dolore cronico erano l’indicazione d’uso più riportata per la Cannabis medica. La fibromialgia e la sclerosi multipla sono state riportate rispettivamente in 5 e 2 casi. Tutti i pazienti hanno assunto Cannabis per via orale a una dose media di 138,5 mg al giorno, solo un paziente ha assunto la Cannabis per inalazione. In 38 casi è stata riportata la presenza di terapie concomitanti, principalmente rappresentate da pregabalin, gabapentin e altre terapie per il trattamento del dolore come le associazioni di paracetamolo/codeina o ossicodone/naloxone.
Per quanto riguarda il causality assessment, 46 (86,8%) casi sono stati giudicati “probabili” e 5 (9,4%) “possibili”. Solo un caso è stato definito come certamente associato alla somministrazione di Cannabis, mentre un caso è stato definito come “non classificabile” per mancanza di informazioni.
Secondo la classificazione MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), gli eventi avversi maggiormente riportati sono stati: “Disturbi psichiatrici” (26,3%, n=31 su 118 eventi avversi), seguiti da “Disturbi del sistema nervoso” (22,0%, 168 n=26), “Disturbi dell’orecchio e del labirinto” (10,2%, n=12), “Patologie gastrointestinali” (10,2%, n=12), “Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione” (8,5%, n=10) e “Patologie cardiache” (8,5%, n=10) (vedi Figura 1).

Figura 1. Principali eventi avversi riportati secondo la classificazione MedDRA (System Organ Class)

In pratica

Questo studio dimostra che il trattamento con Cannabis a uso medico è associato a un ridotto numero di eventi avversi, la maggior parte dei quali non gravi e che si risolvono completamente senza particolari conseguenze per il paziente.
Per quanto riguarda il nostro campione, i disturbi psichiatrici includono diversi eventi avversi, come: confusione mentale, depressione e tendenze suicide, ansia, psicosi acuta, percezione alterata del corpo e attacchi di panico. Solo in due casi i pazienti hanno riportato episodi di allucinazioni. Queste esperienze transitorie simil-psicotiche sono descritte in letteratura e, diversamente dai disturbi psicotici, si risolvono completamente in poche ore.
Le problematiche relative ai disturbi del labirinto e dell’orecchio sono dovute alla presenza dei recettori CB1 nel complesso del nucleo vestibolare dove, in seguito alla loro attivazione, viene ridotto il rilascio di glutammato. Ciò potrebbe spiegare il verificarsi di episodi quali perdita di equilibrio e disturbi del labirinto. In questo contesto, i pazienti più anziani, che sono particolarmente sensibili a causa di cambiamenti fisiologici, comorbilità, uso concomitante di farmaci e deficit cognitivo, richiedono una particolare attenzione.
I disturbi gastrointestinali più comuni sono stati: nausea, vomito e gastrite. Sembrano essere eventi avversi di tipo dose-dipendente correlati prevalentemente al THC: a basse dosi, il THC è caratterizzato da proprietà antiemetiche, ma a dosi elevate è proemetico.
In merito agli eventi avversi cardiovascolari, sono stati riscontrati in particolare: bradiaritmia e bradicardia, tachicardia e tachiaritmia, tachicardia sopraventricolare e palpitazioni, riconducibili alla presenza dei recettori CB2 nei cardiomiociti e nei muscoli lisci dei vasi sanguigni. Tuttavia, l’esatto meccanismo dei vari effetti vascolari della Cannabis non è ancora stato ben caratterizzato.
Nella maggior parte dei casi analizzati, i pazienti assumevano almeno un altro farmaco in concomitanza della Cannabis. Gli eventi avversi segnalati in tutti questi casi sono comuni sia alla Cannabis sia ai derivati degli oppioidi, benzodiazepine e agenti antiepilettici. Pertanto riteniamo che questi eventi avversi possano essere dovuti a un’interazione sinergica fra la Cannabis e i farmaci concomitanti maggiormente segnalati. Inoltre, in una condizione clinicamente complessa come quella che spesso caratterizza i pazienti in terapia con Cannabis a uso medico, considerando le sue eccellenti proprietà analgesiche, dovrebbe essere consigliabile ridurre gradualmente la somministrazione di oppioidi concomitanti, fino a interromperla quando possibile.
Nel nostro campione abbiamo riscontrato anche 5 casi di “mancanza di efficacia” (3 pazienti affetti da dolore neuropatico cronico e 2 affetti da sclerosi multipla). Poiché i pazienti con sclerosi multipla sono stati trattati con dosi molto basse di Cannabis (60 mg al giorno) per un breve periodo, ipotizziamo che la loro fase di titolazione (titration phase) fosse ancora in corso al momento della segnalazione. Considerando che la durata del trattamento medico con Cannabis era molto eterogenea tra questi pazienti e data la mancanza di informazioni sui singoli fattori, come le comorbilità, il trattamento concomitante con altri prodotti e i fattori genetici, non è stato possibile valutare la relazione causale tra la durata dell’esposizione alla Cannabis medica e l’evento “mancanza di efficacia”.
In conclusione possiamo affermare che i medici prescrittori di Cannabis dovrebbero tenere conto che, specialmente durante la titration phase, il trattamento potrebbe risultare inefficace e che l’insorgenza di eventi avversi psichiatrici e gastrointestinali può aumentare quando i dosaggi di Cannabis aumentano troppo velocemente e quando si predilige la somministrazione orale. Particolare attenzione va posta nella gestione dei pazienti anziani e nei soggetti in politerapia. I rischi associati all’uso a lungo termine della Cannabis medica sono ancora scarsamente caratterizzati. Una costante farmaco e fitovigilanza degli eventi avversi correlati alla Cannabis a uso medico può migliorare la nostra conoscenza sul profilo di sicurezza della Cannabis, colmando le lacune attuali. Inoltre, questi risultati potrebbero migliorare l’attuale pratica clinica e portare a un uso corretto della Cannabis sfruttando a pieno il suo potenziale terapeutico.