Epatiti acute colestatiche associate a prodotti a base di curcuma

Premessa

L’Istituto Superiore di Sanità coordina dal 2002 il sistema nazionale di fitovigilanza.¹ Tale sistema si basa sulla raccolta e valutazione di segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse insorte dopo l’assunzione di integratori alimentari, vitamine, probiotici, prodotti erboristici, tisane, medicinali omeopatici privi di AIC, preparazioni galeniche e/o magistrali a base di piante officinali, preparati della medicina tradizionale cinese o ayurvedica.
Da dicembre 2018, le segnalazioni possono essere effettuate anche online tramite la piattaforma VigiErbe, sviluppata dall’Università di Verona (www.vigierbe.it).²
Sono state raccolte finora oltre 2.000 segnalazioni. Nel corso degli anni sono emersi numerosi segnali di rischio associati ai prodotti di origine naturale, che sono stati approfonditi, comunicati e discussi con gli organi regolatori competenti (Ministero della Salute per integratori e preparazioni galeniche, AIFA per i medicinali omeopatici). In diverse occasioni, sulle base delle informazioni raccolte sono stati presi provvedimenti regolatori.
L’ultimo segnale emerso è quello relativo alla epatotossicità di prodotti a base di curcuma con 27 segnalazioni di epatotossicità pervenute all’ISS tra dicembre 2018 e giugno 2019.

I casi segnalati

Da aprile 2002 al 30 giugno 2019 sono pervenute al sistema di fitovigilanza 62 segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse associate a integratori contenenti curcuma, da sola o in associazione ad altri ingredienti. Di queste, 34 (55%) riportavano sintomi attribuibili a un danno epatico. Sette schede di segnalazione sono state escluse dall’analisi: 4 in quanto segnalate da pazienti e non documentate da analisi cliniche e 3 in quanto riferite a eventi sporadici che si sono verificati nel corso di oltre 15 anni (nel periodo 2002-agosto 2018). In letteratura le segnalazioni al riguardo sono molto scarse.^3-4
Le 27 segnalazioni analizzate sono tutte giunte quindi tra il 10 novembre 2018 e il 17 giugno 2019. L’età mediana dei soggetti era 55 anni (range 29-71 anni), per la gran parte di genere femminile (solo 3 uomini, 11%). Tutti i casi sono stati ospedalizzati, a parte uno, in cui l’epatite è stata diagnosticata in seguito a un controllo occasionale. In quasi tutti i casi la diagnosi, riportata sulla scheda di segnalazione o desunta da relazioni di follow up, era di epatite acuta, in 11 casi era specificato trattarsi di una epatite colestatica.
In 7 delle 27 segnalazioni era indicato che non c’era stata una assunzione concomitante di farmaci; in 10 non era riportata la presenza di farmaci concomitanti, anche se non è stato possibile stabilire se si fosse in presenza di una informazione mancante o se effettivamente non siano stati assunti farmaci; in altri 10 casi era riportato l’uso di farmaci concomitanti, alcuni dei quali con epatotossicità nota o sospetta, e 2 di questi pazienti avevano assunto anche integratori non a base di curcuma.
Per quanto riguarda gli integratori assunti, 17 pazienti (63%) avevano utilizzato integratori a base di curcumina ad alto titolo e piperina in varie quantità; 6 pazienti avevano assunto integratori con curcuma associata ad altri ingredienti (2 a echinacea, 3 a boswellia e uno a riso rosso fermentato e berberina). Un paziente aveva assunto un integratore contente solo Curcuma longa e due pazienti avevano assunto due alimenti contenenti curcuma, zenzero e tarassaco. In un caso non è stato specificato il nome dell’integratore. La durata d’uso riportata sulle segnalazioni andava da 8 giorni a 8 mesi (mediana 2 mesi).
Per quanto riguarda il motivo d’uso degli integratori, in 8 casi (30%) era riportato “calo ponderale”; in 4 dolore associato ad artrosi, artrite, dolori articolari e osteoporosi senile; in un caso “digestione”. In alcune segnalazioni era indicato un uso salutistico o come “integrazione”. In una scheda era indicato come motivo d’uso “detossificazione”, in una “come antiossidante” e in una “ipercolesterolemia”. In nessuno dei 16 casi in cui era specificato il motivo dell’assunzione era citata una epatopatia, inclusi problemi alla colecisti.
Relativamente alla provenienza geografia delle segnalazioni, 11 sono pervenute dalla Lombardia, 7 dalla Toscana, 2 dal Lazio e una ciascuna da Campania, Umbria, Calabria, Piemonte, Friuli, Emilia-Romagna e Veneto.
Ventidue segnalazioni sono state inviate da singoli medici (ospedalieri o specialisti), 4 dal Centro antiveleni di Milano e una da un farmacista ospedaliero.
In tutti i casi è stata effettuata la valutazione del nesso di causalità tra l’assunzione dell’integratore a base di curcuma e la reazione epatica, secondo le modalità in uso nel sistema di fitovigilanza, utilizzando la scala dell’OMS leggermente modificata. In 17 casi l’associazione è stata ritenuta probabile. In 9 la relazione causale è risultata possibile; un caso è stato definito inclassificabile, in attesa di ulteriori dati.
Alla luce delle reazioni avverse segnalate, si è ritenuto necessario valutare l’eventuale presenza di sostanze estranee alla composizione dei prodotti in questione (contaminanti o sostanze volontariamente aggiunte) e al contempo valutare la composizione del costituente caratterizzante (curcuma). Le ricerche effettuate sui campioni analizzati in ISS hanno dato esito negativo relativamente alla presenza di sostanze volontariamente aggiunte o contaminanti.

I provvedimenti del Ministero della Salute

La frequenza di nuovi eventi di epatopatia, insieme alla omogeneità delle diagnosi e dei prodotti assunti, hanno evidenziato un segnale di rischio associato all’uso di integratori alimentari a base di curcuma. Come è noto, le segnalazioni spontanee forniscono un segnale qualitativo, ma non permettono la quantificazione di un rischio. Tuttavia, esse consentono di evidenziare l’emergenza del problema a partire dal novembre 2018 (periodo di studio considerato).
La valutazione condotta sulla possibile associazione causale nei singoli casi (imputabilità) va considerata una prima modalità di validazione del segnale, alla quale saranno associati approfondimenti ulteriori (analisi di disproporzionalità, analisi osservati/attesi). Inoltre, si deve considerare che il fenomeno della sotto segnalazione è presumibilmente molto elevato per le segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse dei prodotti cosiddetti “naturali”. Tale aspetto è in parte evidenziato dalla variabilità geografica del numero di segnalazioni: le segnalazioni sono pervenute in numero relativamente maggiore da Toscana e Lombardia, dove si sa esistere una maggiore sensibilità alla farmaco e alla fitovigilanza.
A luglio di quest’anno il Ministero della Salute ha deciso sulla base degli approfondimenti effettuati di “adottare una specifica avvertenza per l’etichettatura degli integratori in questione, volta a sconsigliarne l’uso a soggetti con alterazioni della funzione epato-biliare o con calcolosi delle vie biliari e, in caso di concomitante assunzione di farmaci, ad invitare comunque a sentire il parere del medico”.⁵ A partire dal 1 gennaio 2020 pertanto, l’etichetta di tutti gli integratori alimentari contenenti preparati ed estratti di piante del genere Curcuma presenti sul mercato: dovrà necessariamente riportare l’avvertenza in questione; non dovrà più riportare l’indicazione di effetti fisiologici relativi a “funzione epatica”, “funzione digestiva” e “funzionalità del sistema digerente”.