Bambini, farmaci e pancreatite

La pancreatite in età pediatrica è un’entità quasi certamente sottostimata, che negli ultimi 20 anni ha mostrato un’incidenza crescente fino a raggiungere i 3-13/100.000 casi/anno.^1,2 Anche la sua classificazione ha richiesto una messa a punto da parte del Gruppo di studio internazionale INSPPIRE che ha definito i criteri diagnostici clinico-strumentali delle pancreatiti acute, acute ricorrenti e croniche nel bambino³ Se nell’adulto l’eziologia biliare e il consumo di alcol sono i principali determinanti di rischio, in pediatria predominano i fattori genetici, anatomici, metabolici e tossici.^4,5 Tra questi ultimi, i farmaci costituiscono la quota prevalente, contribuendo in oltre un quarto dei casi ed essendo associati ad altri fattori di rischio in almeno un terzo dei pazienti.⁶ Ne discende la difficoltà, talora, di definire con certezza la genesi farmacologica del danno pancreatico, fatto che, insieme alla relativa rarità dell’evento e alla modesta numerosità delle casistiche disponibili, rende impossibile stabilire la reale incidenza del fenomeno.
Trivedi et al.⁷ nel 2005 e Badalov et al.⁸ nel 2007 hanno proposto algoritmi diagnostici per consentire la migliore definizione del rapporto causa-effetto. I meccanismi del danno possono essere diversi: immuno-mediato o da ipersensibilità, tossico diretto, infiammatorio o da tossicità mitocondriale.⁹ Solo tre farmaci - paracetamolo, eritromicina e carbamazepina - sono stati associati a una pancreatite da sovradosaggio nel bambino, mentre la maggior parte delle reazioni sembra essere di natura idiosincrasica e quindi imprevedibile, non dose-dipendente e a bassa incidenza.
L’insorgenza dei sintomi è insidiosa con addominalgia e sintomi gastrointestinali aspecifici (nausea, vomito, febbre, tensione addominale; entro poche ore si assiste a una elevazione di amilasi e lipasi di oltre tre volte il limite di norma. Rimossa la causa farmacologica, le amilasi tendono a ridursi nell’arco di 48-72 ore mentre le lipasi possono rimanere alterate anche per 7-14 giorni.

I farmaci più coinvolti

I farmaci più spesso coinvolti sono gli antiepilettici (primo tra tutti l’acido valproico), l’asparaginasi, l’azatioprina, la mesalazina e i corticosteroidi, ma anche antibiotici, farmaci psichiatrici, i FANS, gli antilipemici, gli antipertensivi, gli ipoglicemizzanti e gli antivirali (vedi Tabella).^4,10

Tabella 1. Farmaci responsabili di pancreatite secondo la classificazione di Badalov et al.⁸

Spesso il farmaco è implicato come “concausa” in presenza di altri fattori di rischio, tipicamente quello genetico (è il caso delle tiopurine) o per altre patologie sottostanti (è il caso della malattia di Crohn). Su una casistica di 271 bambini con pancreatite, in 55 (25,6%) è stata individuata una causa farmacologica (10 accertata, 4 probabile e 2 possibile).⁶ Il 20% era affetto da epilessia, il 20% da leucemia, l’11% da malattia di Crohn e il 5% da colite ulcerosa. Gli steroidi erano i farmaci più spesso implicati, seguiti da acido valproico, mesalazina e cotrimossazolo. Nel 35% dei casi si trattava di un’associazione di due o più farmaci. Rispetto alle altre cause di pancreatite, i bambini con pancreatite associata a farmaci erano sottoposti più frequentemente a TC, avevano un ricovero più lungo e con maggiore impiego di nutrizione parenterale. In uno studio Cofini et al. riportano che il 13,5% dei casi di pancreatite (7/52) era attribuibile a farmaci, 4 dei quali in trattamento con acido valproico.¹¹
La pancreatite da acido valproico non dipende dai livelli sierici del farmaco e può verificarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia con un range che va da 2 a 84 mesi di trattamento.^13,14 Il farmaco deve essere sospeso e sostituito per l’alto rischio di recidiva, anche complicata, della pancreatite.¹⁵ E’ stato riportato che bambini in monoterapia o politerapia antiepilettica (acido valproico, levetiracetam, carbamazepina, oxcarbamazepina, etosuccimide, lamotrigina, clonazepam) hanno livelli significativamente più alti di lipasi e amilasi rispetto ai controlli, pur in assenza di segni clinici di pancreatite. I livelli di enzimi pancreatici erano paragonabili tra chi era in mono e politerapia e tra chi utilizzava farmaci antiepilettici tradizionali o di seconda generazione.¹⁶ E’ pertanto verosimile che diversi farmaci antiepilettici (oltre all’acido valproico) abbiano potenzialità lesive sul pancreas e che il fenomeno sia sottostimato per una scarsa consuetudine, in ambito pediatrico, al dosaggio di lipasi e amilasi sieriche.
Nei pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale il rischio di pancreatite è 2,1 e 4,3 volte rispettivamente per la colite ulcerosa e per la malattia di Crohn. In questi pazienti, l’incidenza della pancreatite farmaco-indotta è pari al 15-63% e ne sono responsabili azatioprina, sulfasalazina e 5-ASA con una reazione di ipersensibilità dose e tempo non dipendente. E’ un effetto avverso solitamente di lieve entità e che si risolve da sé alla sospensione del trattamento. Un tentativo di reintroduzione del farmaco sospetto è possibile, a patto di monitorare attentamente l’andamento degli enzimi pancreatici sierici.^17,18
Nell’ambito delle malattie infiammatorie croniche intestinali riveste particolare interesse l’azatioprina, farmaco ampiamente utilizzato anche in età pediatrica e responsabile di pancreatite nel 4-7% dei pazienti. Alcuni aplotipi HLA (DQA1*02:01 e DRB1*07:01) sembrano comportare un significativo fattore di rischio aggiuntivo (odds ratio 2,59) per sviluppare una pancreatite in corso di trattamento, con una frequenza pari al 9% negli eterozigoti e al 17% negli omozigoti.^19,20

In conclusione, la pancreatite nel bambino è un evento certamente meno raro di quanto comunemente apprezzato e le reazioni avverse a farmaci ne rappresentano una quota non trascurabile. E’ necessario un indice di sospetto elevato e una buona conoscenza dei farmaci potenzialmente responsabili per interpretare correttamente la sintomatologia, spesso aspecifica e insidiosa. A titolo esemplificativo, riportiamo nella Figura, l’andamento delle lipasi in due adolescenti con pancreatite da clozapina (A) e da azatioprina (B).

Figura. Modificazione delle lipasi in due adolescenti in terapia con: A) clozapina, B) azatioprina [le frecce nere indicano l’introduzione, le frecce bianche la sospensione del farmaco]